Дифференцированный подход к применению антидепрессантов

Создание группы препаратов с антидепрессивным действием является одним из наиболее значимых до­стижений психофармакологии последнего столетия. Менее чем за 60 лет после появления первого анти­депрессанта имипрамина, ставшего родоначальни­ком группы трициклических антидепрессантов (ТЦА), арсенал лекарственных средств, направленных на лечение депрессии, пополнился более чем 35 раз­личными препаратами. Это, с одной стороны, су­щественно расширяет возможности терапии, с дру­гой - ставит множество вопросов. Прежде всего, они касаются возможности дифференцированного под­хода к выбору антидепрессанта при лечении пациен­та, страдающего депрессией.

Очевидно, что депрессивный синдром, характе­ризуясь классической депрессивной триадой, имеет множество вариантов, что связано, прежде всего, с доминированием тех или иных симптомов в струк­туре синдрома, интенсивностью и окраской гипотимного аффекта, а также с личностными особенностями больного. Трудно представить себе двух пациентов, страдающих депрессией, у которых картина забо­левания была бы полностью идентична. Современ­ные международные классификации болезней не предусматривают феноменологического деления депрессий, которым обычно пользуются клиницис­ты в ежедневной практике, и которое предполагает выделение ведущего симптома в качестве основной характеристики депрессивного синдрома, наблюда­ющегося у данного конкретного пациента. МКБ-10 выделяет два варианта - депрессию с соматически­ми симптомами, которая близка к меланхолическому варианту или к классической эндогенной депрессии, и депрессию с психотическими чертами (бредовой вариант), а по DSM-IV возможен диагноз меланхо­лического варианта, депрессии с кататоническими чертами, депрессии с психотическими чертами (бре­довой вариант) и атипичной депрессии.

Систематики отечественных исследователей, основанные на выделении ведущего симптома в структуре синдрома, в большей степени отражают многоликость депрессивных состояний (рис. 1). ИНтересно, что используя единый подход к созданию систематики, авторы [2, 6, 12] выделяют различные феноменологические типы депрессивных состояний, среди которых наиболее устойчивыми, т.е. повторя­ющимися в разных систематиках, являются меланхолическая (тоскливая), тревожная и апатическая (адинамическая) депрессия. Вероятно, это указывает на наибольшую распространенность именно такого комплекса симптомов, которые, как правило, в раз­ном соотношении присутствуют в структуре любого депрессивного синдрома.

С практической точки зрения ясно, что основной задачей купирования депрессии является как мож­но более быстрое воздействие на наиболее тягост­ные для пациента симптомы в структуре синдрома. Их быстрое купирование не только облегчает стра­дания, но также может существенно сокращать су­ицидальный риск - в тяжелых случаях, или снижать социальную дезадаптацию - в более легких. Иссле­дования показывают, что общая эффективность антидепрессантов оценивается на уровне 50-70% при депрессии умеренной тяжести и тяжелой [17], тимоаналептический эффект любого антидепрессанта развивается не ранее 3-4-й недели терапии, а для до­стижения ремиссии требуется в среднем 6-8 недель. В то же время известно, что по результатам открытых натуралистических исследований, в которых ведение пациента максимально приближено к обычной прак­тике, показатели эффективности антидепрессантов оказываются значительно более высокими.

Так, по данным наших собственных исследова­ний различных антидепрессантов нового поколе­ния, проводившихся по строгим протоколам, но без использования рандомизации и плацебо-контро­ля, эффективность большинства исследуемых пре­паратов варьировалась от 60 до 80% [3, 4, 5, 7,10]. В литературе такие различия результатов плацебо-контролируемых и открытых исследований объясня­ются, прежде всего, плацебо-эффектом [8, 21, 31, 39]. Однако практика показывает, что немаловажным фактором высокой эффективности терапии является и квалификация врача, который благодаря своему опыту может предвидеть, какой из препаратов «боль­ше подойдет» данному пациенту, или какой пациент лучше отреагирует на данный препарат. Это также может определять более высокие показатели эффек­тивности терапии в открытых исследованиях.

Несмотря на очевидные преимущества индивиду­ального выбора препарата для достижения наилуч­ших результатов лечебного процесса, в литературе крайне мало данных о тех ориентирах, которые могут быть использованы для дифференцированного под­хода к терапии, и которые, по всей вероятности, ле­жат в основе интуиции опытного врача. В связи с этим очень важной задачей представляется разработка клинических ориентиров для оптимального индиви­дуального выбора антидепрессанта, который может существенно увеличить шансы персонально данно­го пациента на купирование симптомов депрессии в кратчайшие сроки.

Современные возможности науки не позволяют выделить биологические маркеры эффективности терапии антидепрессантами. Также до настоящего времени не установлено точных клинических про­гностических факторов эффективности того или ино­го антидепрессанта. В то же время результаты клини­ческих исследований позволяют получить достаточно точные характеристики групп препаратов и диффе­ренцировать различия отдельных тимоаналептиков внутри этих групп. Такие характеристики или спектры их психотропной и соматотропной активности могут быть использованы для дифференцированного под­хода к выбору препарата и персонализации терапии в зависимости от особенностей депрессивного син­дрома, сомато-неврологического статуса пациента и некоторых его личностных преференций. Например, такой побочный эффект антидепрессанта, как сонли­вость может быть использован для достижения быс­трого эффекта на первом этапе терапии у больных с выраженной бессонницей, а прибавка веса тела - на первом этапе терапии у больных со снижением ап­петита и потерей веса, которые психологически вос­принимают это, как тягостную симптоматику. Напро­тив, при гиперфагии и связанным с ней выраженным психологическим дискомфортом быстрый симпто­матический эффект может оказать препарат, имею­щий в числе своих побочных эффектов подавление аппетита и т.п.

Для выявления различий между группами анти­депрессантов, а также отдельных препаратов внутри этих групп необходимо обратиться к анализу резуль­татов имеющихся исследований. Такой анализ возмо­жен в отношении нескольких групп антидепрессантов нового поколения, к настоящему времени уже хоро­шо изученных и занявших свое место в повседневной практике психиатра. К ним относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам), обратимые ингибито­ры обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН): дулоксетин, венлафаксин, милнаципран. Миртазапин, являющийся по своему механизму действия норадренергическим и специфическим серотонинергическим антидепрессантом, также может рассматриваться в группе СИОЗСН.

Как известно, теоретической базой при создании этих групп препаратов являлась моноаминовая тео­рия патогенеза депрессий, а главной задачей - син­тез препаратов, избирательно воздействующих на серотонинергическую и норадренергическую систе­мы, но обладающих меньшим числом побочных эф­фектов, свойственных ТЦА, меньшей токсичностью при передозировке [11, 40, 46, 49 и др.] и большей скоростью достижения антидепрессивного эффекта.

Первая задача несомненно была выполнена. Ис­следования последних десятилетий доказали неос­поримые преимущества антидепрессантов нового поколения перед ТЦА (табл. 1).

Анализ 206 рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих переносимость анти­депрессантов нового поколения в сравнении с ТЦА [28] при лечении депрессий, показал, что ТЦА в сравнении с СИОЗС статистически достоверно чаще вы­зывают сухость во рту (rate difference, RD 30%), за­поры (RD12%), головокружение (RD11%), нарушения зрения (RD 4%) и тремор (RD 4%). При использова­нии СИОЗС статистически достоверно чаще в срав­нении с ТЦА развивается диарея (RD 10%), тошнота (RD 10%), инсомния (RD 7%) и головная боль (RD 3%). Значительно меньшее число пациентов, принимаю­щих антидепрессанты нового поколения, прекраща­ют лечение в связи с развитием побочных эффектов по сравнению с теми, кто лечится ТЦА [27].

ТЦА и антидепрессанты нового поколения име­ют различный спектр побочных эффектов, что может стать решающим фактором при выборе препарата в отдельных клинических случаях. Так, для ТЦА наибо­лее характерны антихолинергические (сухость во рту, запоры, нарушение зрения, задержка мочи, тахикар­дия), сердечно-соcудистые (а-адренергическая бло­када, ортостатическая гипотензия, брадиаритмия, тахикардия), антигистаминные (седация) побочные эффекты, прибавка веса и неврологические симп­томы (легкий миоклонус, судорожные состояния при передозировке, делирий у пожилых пациентов).

По мнению Moller H.-J. (2009) [53], побочные эф­фекты СИОЗС, вероятно, имеют дозозависимый эффект и могут быть следствием функционального усиления серотонинергической активности или чувс­твительности серотониновых рецепторов. В срав­нении с СИОЗС ТЦА вызывают побочные эффекты, которые имеют значительно большую медицинскую значимость, в их числе - постуральная гипотензия, нарушения сердечной проводимости, глаукома, за­держка мочи [19].

Учитывая, что СИОЗС обладают лучшей пере­носимостью по сравнению с ТЦА [15, 20, 28, 58, 65] и редко оказывают свойственные ТЦА антихолинер­гическое и кардиотоксическое действие [44, 58], они и другие антидепрессанты нового поколения явля­ются препаратами первого выбора у больных с сер­дечно-сосудистыми заболеваниями, а также в амбу­латорной практике [36, 64]. ТЦА и тетрациклические антидепрессанты не должны назначаться пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями умеренной и выраженной тяжести [64], закрытоугольной глаукомой, гипертрофией простаты, с когнитивными нару­шениями, судорожными состояниями и делириозными расстройствами.

Спектр побочных эффектов СИОЗС включает в себя желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея), активацию/беспокойство (усиление беспо­койства, ажитация, расстройства сна), сексуальную дисфункцию (нарушения эрекции и задержку эякуля­ции у мужчин, утрату либидо и аноргазмию у женщин и мужчин) и неврологические (усиление головных болей напряжения и мигрени). Поэтому больным с наличием такой симптоматики в анамнезе анти­депрессанты нового поколения следует назначать с осторожностью и выбирать среди них те, которые вызывают меньший риск экзацербации имеющихся у пациента расстройств.

Анализ 248 исследований антидепрессантов но­вого поколения показал, что 63% больных испытыва­ли побочные эффекты [63]. Тошнота, головная боль, диарея, утомляемость, головокружение, потливость, тремор, сухость во рту, прибавка веса - были наибо­лее частыми. Несмотря на единый спектр побочных эффектов антидепрессантов нового поколения, препараты внутри этой группы могут различаться по частоте их развития. По данным Cipriani et al. (2009) [23] селективные ингибиторы обратного захвата се­ротонина и норадреналина (СИОЗСН) венлафаксин и дулоксетин чаще вызывают побочные эффекты по сравнению с СИОЗС эсциталопрамом и сертралином, хотя это не относится к другому СИОЗСН - милнаципрану. Венлафаксин чаще, чем СИОЗС (как класс) вызывает тошноту и рвоту, пароксетин чаще, чем все другие препараты, приводит к развитию по­бочных эффектов со стороны сексуальной сферы, миртазапин и пароксетин - чаще вызывают прибавку веса, сертралин - диарею [63]. Хотя статистически достоверных различий между препаратами по пока­зателю преждевременного выбывания из исследо­ваний в связи с развитием этих побочных явлений не наблюдалось, указанное различие препаратов по спектру соматотропного действия препарата могут иметь значение при выборе одного их них в конкретной клинической ситуации. Например, выбор препарата с наименьшим влиянием на сексуальные функции может повысить комплаентность у больных, которые воспринимают сексуальную дисфункцию как непереносимость терапии и усиление общего дискомфорта [63]. Это может касаться и молодых пациентов, имеющих пару, и пожилых, фиксирован­ных на снижении сексуальной активности, связанной с возрастом и усугубляющейся развитием депрес­сии. В целом, выбор антидепрессанта в каждом индивидуальном случае должен проводиться с учетом предрасположенности пациента к развитию того или иного побочного эффекта, в особенности тех, кото­рые имеют тяжелые медицинские последствия.

Детальные исследования механизма действия СИОЗС дали основания для разработки гипотезы о возможном улучшении свойств СИОЗС как класса путем выделения активных стереоизомеров. Извест­но, что молекула любого препарата этой группы пред­ставляет собой рацемическую смесь лево- и право­вращающих изомеров. Поскольку лишь один из них является активным и определяет мощность и, вероят­но, избирательность блокады реаптейка серотонина [34, 68], то предполагалось, что этот изомер, выде­ленный в чистом виде, должен превосходить ориги­нальный препарат по своим клиническим свойствам [22]. Интересно, что последний из синтезированных СИОЗС препарат - эсциталопрам, который являет­ся S-энантиомером циталопрама, представляющего собой рацемическую смесь двух энантиомеров: не­активного R-циталопрама и активного S-циталопрама, не отличается по переносимости от своего пред­шественника, хотя имеет некоторые преимущества по эффективности. При этом рядом доклинических исследований показано, что эсциталопрам по селек­тивности серотонинергического действия превос­ходит любой из известных СИОЗС [54], а его мощ­ность в отношении блокады реаптейка серотонина в 100 раз превосходит мощность его стереоизомера R-циталопрама [9, 35, 61].

Вторая задача - повышение эффективности те­рапии и скорости развития тимоаналептического действия, которая неизменно ставилась при синтезе новых антидепрессантов, избирательно влияющих на серотонинергическую и норадренергическую сис­темы, достигнута не была. Полученные к настояще­му моменту результаты клинических исследований не представили доказательств о преимуществе того или иного класса антидепрессантов по общей эффективности или быстроте действия, хотя имеются данные о различии их эффективности в зависимос­ти от варианта депрессивного синдрома [13, 14, 16, 27, 28, 59]. Результаты одного из мета-анализов 102 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 10 706 пациентов, не выявили различий в эффективности СИОЗС и ТЦА, но все же дали осно­вания предполагать некоторые преимущества в эф­фективности ТЦА в госпитальных случаях [15].

Ряд проведенных в последние годы мета-анализов демонстрировали некоторые преимущества в эффек­тивности препаратов двойного механизма действия, таких как венлафаксин и дулоксетин в сравнении с СИОЗС и преимущества активного S-энантиомера рацимата циталопрама - эсциталопрама в сравне­нии с самим циталопрамом в эквивалентных дозах [9, 18, 37, 41, 43, 45, 47, 48, 55, 62, 66, 67]. В то же время последний анализ исследований антидепрессантов нового поколения не выявил различий в эф­фективности антидепрессантов двойного действия по сравнению с СИОЗС, хотя подтвердил преиму­щества эсциталопрама перед циталопрамом [63].

По данным AHRQ (Agency for Health Care Research and Quality) (2011) [63], анализ 248 сравнительных и плацебо-контролируемых исследований показал, что антидепрессанты нового поколения не разли­чаются существенно между собой по эффективнос­ти при лечении депрессий у больных среднего воз­раста. В то же время мета-анализ данных позволил выявить статистически достоверные различия в эф­фективности некоторых препаратов. Так, оказалось, что эффективность эсциталопрама выше, чем у ци­талопрама, сертралина - выше, чем у флуоксетина, венлафаксина - выше, чем у флуоксетина. В другом мета-анализе, включавшем 117 рандомизированных исследований (25 928 пациентов), было установлено, что в прямых и непрямых сравнительных исследова­ниях эсциталопрам, сертралин, миртазапин и венлафаксин статистически достоверно превосходили по эффективности и переносимости дулоксетин, флувоксамин, флуоксетин и пароксетин [23].

Для оптимального выбора препарата и повышения эффективности терапии в психиатрии традиционно выделяют различные типы депрессивного синдрома (например, психотическая, меланхолическая, тре­вожная, адинамическая депрессия и т.д.) [2, 6, 12, 32, 50, 51, 52 и др]. Однако исследований, касающихся эффективности антидепрессантов в узких подгруп­пах больных с различными вариантами депрессивно­го синдрома, крайне мало. В основном они касаются меланхолического варианта депрессии, которая рассматривается как прототип «биологической» депрес­сии и считается наиболее чувствительной к действию антидепрессантов [53].

По данным исследований Danish University Antidepressant Group (Danish DUAG) (1986), (1993), (1999) [24, 25, 26] показатели ремиссии у госпиталь­ных больных, большинство из которых имели меланхолический вариант депрессии, были выше при ле­чении кломипрамином в сравнении с пароксетином, циталопрамом и обратимым ингибитором моноами- нооксидазы типа А (ОИМАО-А ) - моклобемидом. Амитриптилин, кломипрамин и венлафаксин оказа­лись несколько эффективнее СИОЗС при тяжелой меланхолической депрессии [16]. Сравнительное исследование флуоксетина и венлафаксина не вы­явило статистических различий между препаратами по числу респондеров и показателям шкалы Глобаль­ного Клинического Впечатления [33]. В другом срав­нительном исследовании были показаны преиму­щества сертралина по сравнению с флуоксетином по степени редукции суммарного балла шкалы Гамиль­тона для оценки депрессивной симптоматики [29].

Интересны данные, полученные в серии работ Parker G. (2000) [56], полученные на основании ана­лиза историй болезни. На первом этапе они показали, что при меланхолической депрессии ТЦА и необрати­мые ИМАО более эффективны, чем антидепрессан­ты нового поколения (СИОЗС, СИОЗН и ОИМАО-А) и атипичные антипсихотики. Однако в последующих публикациях авторы уточнили, что у более моло­дых пациентов с меланхолической депрессией ТЦА и СИОЗС не имеют существенных различий по эф­фективности, в то время как у более старших по воз­расту больных СИОЗС уступают ТЦА. Возраст нача­ла или длительность заболевания не влияли на эту закономерность [57], что указывает на важную роль нейропатологических изменений, которые могут ока­заться основополагающими для выбора оптимально­го метода терапии, в том числе и антидепрессанта.

Исследований, в которых прицельно изучалась бы сравнительная эффективность антидепрессантов нового поколения при тревожной и адинамической депрессиях, в литературе обнаружить не удалось. О сравнительной глобальной тимоаналептической эффективности препаратов в отношении тревожной депрессии можно судить лишь по семи сравнитель­ным исследованиям, которые не выявили существен­ных различий между флуоксетином, пароксетином и сертралином, между циталопрамом и сертралином, бупропионом и сертралином, венлафаксином и серт­ралином. Одно из этих исследований продемонстри­ровало некоторое превосходство эсциталопрама над пароксетином [63].

Анализ 11 исследований, в которых изучалось влияние антидепрессантов нового поколения непос­редственно на симптоматику тревоги в структуре де­прессивного синдрома, также не выявил каких-либо различий между препаратами [63].

Каких-либо доказательных данных, касающихся различий в эффективности препаратов при различ­ных кластерах депрессивного синдрома, таких как нарушения психомоторной сферы, снижение энер­гии или ангедония в литературе обнаружить не уда­лось. Лишь в одном исследовании имеются указания на большую эффективность сертралина в сравнении с флуоксетином у больных с психомоторным возбуж­дением [30].

Таким образом, спектры тимоаналептического действия антидепрессантов нового поколения ос­таются малоизученными. В зарубежной литературе этим вопросам вообще не уделяется внимания. В то же время изучение сравнительных профилей тимоаналептического действия позволяет определить место антидепрессанта в соответствии с классифи­кацией Кильхольца, получившей наибольшее рас­пространение в России и основанной на выделении препаратов с преимущественно седативным и сти­мулирующим действием [38].

Для индивидуального дифференцированного подхода к выбору антидепрессанта на современном этапе по-прежнему актуален тезис Кильхольца о при­менении антидепрессантов с седативными и анксио­литическими свойствами при тревожных депрессиях и со стимулирующим (активирующим) действием - при заторможенных формах. Еще до появления анти­депрессантов нового поколения отечественные реко­мендации по терапии в качестве основного критерия для индивидуального подбора ТЦА выделяли разли­чия в структуре депрессивного синдрома, указывая, что моторная и интеллектуальная заторможенность лучше поддается стимулирующему действию имипрамина, а тревога - седативному влиянию амитриптилина [1].

Несмотря на сохраняющуюся практическую цен­ность такой классификации, используемое в ней понятие «седативного» эффекта требует уточнения, так как большинство антидепрессантов «нового по­коления» практически полностью лишены седатив­ных свойств, но обладают выраженным анксиолити­ческим действием. Очевидно, что при проведении тимоаналептической терапии симптоматика тревоги может редуцироваться за счет следующих факто­ров: 1) мощности стимулирующего воздействия на серотониновые рецепторы 1 типа - истинное анк­сиолитическое действие; 2) антихолинергического, альфа-адренергического, антигистаминового дейс­твия - седативный эффект; 3) в структуре депрессив­ного синдрома по мере общей редукции депрессив­ной симптоматики.

Для ТЦА разделить понятие седативного и анк­сиолитического эффектов практически невозможно в связи с их мощным антихолинергическим, альфа-адренергическим и антигистаминным действием, нивелирующим клинические проявления различий между препаратами по степени их влияния на серотониновые рецепторы 1 типа. При лечении ТЦА редукция тревоги, как правило, сопровождается из­быточной седацией, гиперсомнией, физической сла­бостью, вялостью, наблюдающимися на протяжении всего курса терапии. Побочные эффекты ТЦА, вызы­вая у пациента существенный дискомфорт, часто яв­ляются причиной несоблюдения режима терапии или отказа от нее, а порой и препятствуют возможности проведения терапии, особенно когда речь идет об амбулаторном контингенте больных, сохраняющих трудоспособность.При лечении депрессий невротического уровня выраженные побочные эффекты ТЦА приводят к увеличению социальной езадаптации, усилению чувства несостоятельности и утяжелению симптоматики депрессии. В то же время, учитывая, что именно наличие тревоги в структуре депрессив­ного синдрома в значительной степени определяет степень суицидального риска, выраженная седация при использовании ТЦА является некоторой «гаран­тией безопасности» у пациентов с суицидальными тенденциями.

Влияние антидепрессантов «нового поколения» на мускариновые, альфа-адренергические и гистаминовые рецепторы незначительно. Это определяет малую выраженность и низкую частоту возникнове­ния избыточной седации при их использовании. По­этому, анализируя редукцию симптоматики тревоги в процессе терапии этими препаратами, можно го­ворить об их истинном анксиолитическом действии. Отсутствие избыточной седации у антидепрессантов нового поколения существенно расширяет возмож­ности терапии и увеличивает комплаентность. В то же время, отсутствие седативных свойств требует от врача повышенного контроля в отношении суици­дальных тенденций пациента. Такой контроль, наряду с представлением о влиянии назначенного препарата на симптомы тревоги и заторможенности, особен­но важен на первом этапе терапии, поскольку усиле­ние тревоги, связанное с активирующим действием вновь назначенного препарата, может увеличить суицидальные тенденции. С другой стороны, назначение пациенту с адинамической депрессией препарата, обладающего выраженными седативными свойс­твами, может привести к отказу от терапии в связи с усилением дискомфорта, связанного с симптомами заторможенности.

С целью сравнительного изучения профилей тимоаналептического действия антидепрессантов но­вого поколения были проанализированы результаты клинических исследований флуоксетина, флувоксамина, пароксетина, сертралина и миртазапина, циталопрама, эсциталопрама, милнаципрана и венлафаксина, проводившиеся отделом терапии психи­ческих заболеваний Московского НИИ психиатрии МЗ РФ в период с 1995 по 2012 г. В общей сложности было обследовано 270 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом рекуррентное депрессивное расстройство, умеренный или тяжелый депрессив­ный эпизод (по МКБ-10 F33.1 или F33.2) и с общим баллом при оценке по шкале Гамильтона (17 пунк­тов) не менее 20. Исследования были открытыми и проводились по единой методологии. Длительность наблюдения составляла 8 недель (1 неделя - период «отмены» и 7 недель активной терапии). Для оценки выраженности анксиолитического и активирующе­го действия каждого из препаратов анализирова­лась динамика значений показателей выраженности психической тревоги и заторможенности по шкале Гамильтона для оценки выраженности депрессии, а также коэффициент (К) соотношения редукции тре­воги и заторможенности (К равен частному от де­ления процентного изменения значения показателя психической тревоги на процентное изменение значения показателя заторможенности).

Результаты этого анализа показали, что к концу исследования значения коэффициентов К для всех препаратов были близкими к единице, что отража­ло полноценную редукцию симптоматики тревоги и заторможенности в структуре депрессивного синдрома. С точки зрения сравнительных особенностей спектра тимоаналептического действия изучаемых антидепрессантов, наиболее информативным ока­зались результаты анализа значений К в процессе терапии. Из рис. 2 видно, что в процессе терапии со­отношение редукции тревоги и заторможенности для каждого из препаратов значительно менялось.

Наиболее стабильными во всехточках исследова­ния оказались значения К для пароксетина, циталопрама, эсциталопрама и сертралина. Для сертралина отмечалось некоторое преобладание на всем протя­жении терапии противотревожного действия над ак­тивирующим, для пароксетина, циталопрама и эсци­талопрама наблюдалась практически равномерная редукция тревоги и заторможенности. Это позволило определить перечисленные препараты как наиболее сбалансированные в отношении влияния на тревогу и заторможенность в структуре депрессивного симптомокомплекса.

Наиболее активирующими в ряду исследуемых антидепрессантов оказались флуоксетин и милнаципран. Для флуоксетина преобладание активирующе­го эффекта особенно отчетливо проявлялось в пер­вую неделю лечения (К приобретал отрицательное значение за счет усиления тревоги, наблюдавшейся в 4,3% случаев). Аналогичной динамике подвергался спектр тимоаналептического действия милнаципрана. Противоположный флуоксетину полюс занимал флувоксамин. Для него К на первом этапе терапии был значительно выше единицы, что свидетельствует о более выраженном редуцирующем влиянии препа­рата на симптоматику тревоги по сравнению с затор­моженностью.

Профиль действия миртазапина наиболее ради­кально менялся с течением времени по сравнению с другими препаратами. Если в первые две недели ле­чения его редуцирующее влияние на выраженность тревоги значительно превышало активирующий эф­фект, то в последующем он приобретал свойства сба­лансированного препарата. В отличие от остальных исследуемых антидепрессантов, для миртазапина в первые две недели лечения невозможно разгра­ничить противотревожное действие с отчетливым седативным эффектом, вероятно обусловленным мощным антигистаминным действием препарата. Он проявлялся в виде сонливости и дневной седации, наблюдавшейся у 20% пациентов. Впоследствии эти нежелательные явления редуцировались, после чего препарат приобретал свойства сбалансированного антидепрессанта, занимая промежуточное положе­ние между пароксетином и сертралином.

Полученные профили тимоаналептического дейс­твия исследуемых антидепрессантов позволяют рас­положить их по степени выраженности активирующих и седативных свойств, как это показано на рис. 3.

С практической точки зрения, особенно важным результатом проведенного исследования является выявление различий антидепрессантов по их влия­нию на симптоматику тревоги и заторможенности на первом этапе терапии, который особенно ответстве­нен для врача, назначившего антидепрессант.

Характеристики спектров тимоаналептического действия могут быть одним из ориентиров при выбо­ре антидепрессанта в каждом индивидуальном слу­чае, наряду с теми факторами, которые предлагают современные международные рекомендации по те­рапии депрессии. В соответствии с Рекомендация­ми по биологической терапии униполярной депрес­сии Всемирной Федерации Обществ Биологической Психиатрии [17] индивидуальный выбор антидепрес­санта для каждого конкретного пациента зависит от различных факторов, которые должны приниматься во внимание. К ним относятся: предшествующий опыт использования данного препарата (наличие или отсутствие эффекта); сопутствующие заболевания, течение которых может ухудшиться в связи с назна­чением антидепрессанта; сопутствующее назначение других, не психотропных препаратов, которые могут вступать во взаимодействие с антидепрессан­том; побочные эффекты препарата, которые могут оказывать влияние на качество жизни пациента и комплайенс; атипичные черты депрессивного эпизо­да, тип депрессии; опыт врача по использованию дан­ного препарата; история эффективности препарата у родственников первой линии; предпочтения пациен­та, стоимость и доступность антидепрессанта.

Обсуждение

---

Индивидуализация терапии или дифференциро­ванный подход к ее выбору для каждого конкретного пациента представляется очень важной и сложной задачей. Несмотря на то, что депрессия является одним из наиболее благоприятно протекающих психическихзаболеваний и имеет тенденцию кспонтанному разрешению, использование самых современ­ных возможностей терапии даже при установленном и верифицированном диагнозе позволяет добиться полного излечения только примерно у 60-70% па­циентов [5, 6, 60]. Так, по данным Rush et al. (2006) [60], ремиссия достигалась в 36,8, 30,6, 13,7 и 13,0% случаев после первого, второго, третьего и четвер­того курсов терапии, соответственно. Общее число больных с ремиссией в этом исследовании состави­ло 67%.

Принимая во внимание сложность и недостаточ­ную изученность этиопатогенеза депрессии, гетеро­генность депрессивных состояний и индивидуальные особенности каждого пациента, неудивительно, что препараты с доказанным тимоаналептическим дейст­вием оказываются недостаточно эффективными у значительной части больных. Возможно, дифферен­цированный подход к их назначению может улучшить результаты терапии.

Обеспечить точность такого дифференцирован­ного подхода могли бы лишь биологические маркеры эффективности, например, фармакокинетические, учитывающие особенности метаболизма пациента, или фармакогенетические данные. Однако, несмотря на интенсивные исследования, проводящиеся в этой области, возможность использования их результатов для оптимизации терапии депрессии остается делом будущего [53].

Как видно из результатов мета-анализов, опи­санных выше, антидепрессанты нового поколения в целом сопоставимы по эффективности. А сделанные в ряде исследований попытки установить различия влияния курсовой терапии препаратов на различные составляющие депрессивного синдрома или на де­прессии разной типологии не увенчались успехом. Очевидно, что в настоящее время только тщательный клинический анализ каждого конкретного случая и дифференцированный выбор препарата могут повы­сить индивидуальную эффективность лечения.

Традиционно зарубежными и отечественными авторами предлагается индивидуальный выбор пре­парата в зависимости от тяжести депрессии, спе­цифических особенностей пациента, его анамнеза, психопатологического статуса, предиспозиции к развитию тех или иных побочных эффектов терапии и других медицинских аспектов. Однако в исследо­ваниях, проведенных за рубежом, отсутствует ана­лиз динамики эффектов терапии различными ан­тидепрессантами, который касался бы начальных этапов лечения.

Приведенные выше результаты наших собствен­ных исследований показывают, что именно на ранних этапах терапии действие антидепрессантов имеет разительные отличия. Эти наблюдения не являются революционными, если обратиться к более ранним исследовательским работам, в которых анализиро­вались различия в спектре действия ТЦА и гетероцик­лических антидепрессантов [1, 6, 38, 42]. Очевидно, что полученные нами результаты требуют уточнения в методологически четко спланированных прямых сравнительных исследованиях в соответствии с прин­ципами доказательной медицины. Однако уже полученные результаты представляются весьма важными для практики. Собственный многолетний опыт ле­чебной работы показывает, что комплексный анализ клинической ситуации с включением в него пред­ставлений о спектрах тимоаналептического действия тимоаналептиков, наряду с общепринятыми ори­ентирами, во многих случаях позволяет сократить период «подбора» препарата и сроки достижения ремиссии.

Все сказанное выше определяет практическую важность проведения дополнительных исследований, направленных на выявление клинических и биологических маркеров эффективности уже внедренных в практику антидепрессантов, а также деталь­ного изучения особенностей их тимоаналептического действия с целью разработки дифференцированных показаний к назначению и персонификации терапии.

Список литературы

1.     Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных / М.: Медицина. - 1981. - С. 345.
2.     Вертоградова О.П., Петухов В.В. затяжные депрессии (закономерности формирова­ния, прогноз, терапия] // Социальная и клиническая психиатрия. - 2005. - № 4 (15). - С. 18-23.
3.     Костюкова Е.Г. Сравнительное влияние антидепрессантов нового поколения на тре­вогу и заторможенность в структуре депрессивного симптомокомплекса // Новые достижения в терапии психических расстройств. - 2002. - С. 232-245.
4.     Костюкова Е.Г. с соавт. Сравнительная эффективность флувоксамина и амитрипти- лина при лечении умеренной и тяжелой депрессии // Новые достижения в терапии психических расстройств. - 2002. - С. 305-315.
5.     Мазо Г.Э., Незнанов Н.Г. Терапевтически резистентные депрессии / СПб.: Берес­та. - 2012. - 448 с.
6.     Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. - СПб.: Медицинское информационное агентство. - 1995. - 567 с.
7.     Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Актуальные вопросы фармакотерапии депрессий // Новые достижения в терапии психических расстройств. - 2002. - С. 211-232.
8.     Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. с соавт. Некоторые методические проблемы клинического изучения антидепрессантов (на примере российского мульти­центрового двойного-слепого плацебо-контролируемого исследования ребок- сетина) // Новые достижения в терапии психических расстройств. - 2002: - С. 245-266.
9.     Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. с соавт. Клиническая эффективность и переноси­мость препарата эсциталопрам при лечении умеренной и тяжелой депрессии // Современная терапия психических расстройств. - 2007. - № 2. - С. 42-48.
10.    Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. с соавт. Эффективность и переносимость агомелати- на при депрессивных состояниях // Биологические методы терапии психических расстройств. Доказательная медицина - клинической практике (под ред. С.Н. Мо­солова). - 2012. - С. 387-437.
11.    Мосолов С.Н. Современные биологические гипотезы рекуррентной депрессии (об­зор) // Журнал Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - № 11. - 2012. - С. 29-40.
12.    Тиганов А.С., Снежневский А.В., Орловская Д.Д. Руководство по психиатрии в 2-х томах / Ред. Тиганов А.С. - М.: Медицина. - 1999. - Т. 1. - 712 с.
13.    Allain H., Schuck S., Mauduit N. Depression in Parkinson's // AHCPR, Evidence-Based Practice Centers. - 2000. - AHCPR pub. No. 99-E014.
14.    American Psychiatric Association Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder (revision) // Am. J. Psychiatry. - 2000. - № 157 (Suppl). - P 1-45.
15.    Anderson I.M. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability // J. Affect. Disord. - 2000. - № 58. - P. 19-36.
16.    Anderson I.M. Meta-analytical studies on new antidepressants// Br Med Bull. - 2001.      - № 57. - P. 161-178.
17.    Bauer M. et al., World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guide­lines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part 1: Acute and Continuation Treatment of Major Depressive Disorder // World J. Biol. Psychiatry. -2002. - № 3. - P. 5-43.
18.    Bauer M., Tharmanathan P., Volz H.P., Moller H.J., Freemantle N. The effect of ven- lafaxine compared with other antidepressants and placebo in the treatment of ma­jor depression: A meta-analysis // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. - 2009. - № 259. - P. 172-185.
19.    Baghai T.C., Volz H.P., Moller H.-J. Drug treatment of depression in the 2000s: An overview of achievements in the last 10 years and future possibilities// World J. Biol. Psychiatry. - 2006. - № 7. - P. 198-222.
20.    Bech P., Cialdella P., Haugh M.C., Birkett M.A., Hours A., Boissel J.P., Tollefson G.D. Meta-analysis of randomised controlled trials of fluoxetine v. placebo and tricyclic anti­depressants in the short-term treatment of major depression // Br. J. Psychiatry. - 2000. - № 176. - P. 421-428.
21.    Brown W.A. Predictors of placebo-response in depression // Psychopharmacol. Bull. - 1988. - Vol. 24. - P. 14-17.
22.    Burke W.J., Gergel I., Bose A. Fixed dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients // J. Clin. Psychiatry. - 2002. - № 63. - P. 331-336.
23.    Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G., et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis // Lancet. - 2009. - Feb. 28. - № 373 (9665). - P. 746-758. - PMID: 19185342.
24.    Danish University Antidepressant Group. Citalopram: clinical effect profile in com­parison with clomipramine. A controlled multicenter study // Psychopharmacology (Berl.). - 1986. - № 90. - P. 131-138.
25.    Danish University Antidepressant Group. Moclobemide: a reversible MAO-A-inhibitor showing weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study // J. Affect. Disord. - 1993. - № 28. - P. 105-116.
26.    Danish University Antidepressant Group Paroxetine: a selective serotonin reuptake in­hibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study // J. Affect. Disord. - 1999. - № 18. - P. 289­299.
27.    Depression Guidelines Panel. Depression in Primary Care: Clinical Practice Guideline / AhCPR (Agency for Health Care Policy and Research]. - 1993. - No. 5. - AHCPR pub. No. 93-0550. Rockville, MD.
28.    Evidence Report on Treatment of Depression: Newer Pharmacotherapies / AHCPR (Agency for Health Care Policy and Research]. - 1999. - San Antonio Evidence- Based Practice Center. Washington, DC, AHCPR, Evidence-Based Practice Centers. - AHCPR. - pub. No. 99-E014.
29.    Fava M., Hoog S.L., Judge R.A. et al. Acute efficacy of fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depressive disorder including effects of baseline insomnia // J. Clin. Psychopharmacol. - 2002. - Apr. - № 22 (2). - P. 137-147.
30.    Flament M.F., Lane R.M., Zhu R. et al. Predictors of an acute antidepressant re­sponse to fluoxetine and sertraline// Int. Clin. Psychopharmacol. - 1999. - Sep. - № 14 (5). - P. 259-275.
31.    Greenberg R.P., Fisher S. Exemining antidepressant effectiveness: findings, ambiguities, and some vexing puzzles. The limits of biological treatments for psychological distress: comparisons with psychotherapy and placebo. // Eds. S. Fisher, R.P. Greenberg Law­rence Erlbaum Associates. Hillsdale, N.Y. - 1989. - P. 1-37.
32.    Henkel V., Seemuller F., Obermeier M., Adli M., Bauer M., Mundt C. et al. Does early improvement triggered by antidepressants predict response/remission? Analysis of data from a naturalistic study on a large sample of inpatients with major depres­sion // J. Affect. Disord. - 2009. - № 115. - P. 439-449.
33.    Hunter A.M., Leuchter A.F., Morgan M.L. et al. Changes in brain function (quantitative EEG cordance) during placebo lead-in and treatment outcomes in clinical trials for major depression // Am. J. Psychiatry. - 2006 Aug.;163(8). - P. 1426-1432.
34.    Hutt A.J., Tan S.C. Drug chirality and its clinical significance // Drugs. - 1996. - № 52. - P. 1-12.
35.    Hyttel J., Boges K.P., Perregaard J. et al. The pharmacological effect of citalopram resides in the (S)-(+)-enantiomer // J Neural Transm Gen Sect. - 1992. - № 88. - P. 157-160.
36.    Kasper S. Efficacy of antidepressants in the treatment of severe depression: the place of mirtazapine // J. Clin. Psychopharmacol. - 1997. - 17 (Suppl 1). - P. 19S-28S.
37.    Keller M.B., Trivedi M.H., Thase M.E., Shelton R.C., Kornstein S.G., Nemeroff C.B. et al. The Prevention of Recurrent Episodes of Depression with Venlafaxine for Two Years (PREVENT) Study: Outcomes from the 2-year and combined maintenance phases // J. Clin. Psychiatry. - 2007. - № 68. - P. 1246-1256.
38.    Kielholz P. Psyhiatrische Pharmakotherapie in Klinic und Praxis // Bern, Stuttgart. - 1965. - P. 293.
39.    Lasagna L. Decision processes in establishing the efficacy and safety of psychotropic agents // Principles and problems in establishing the efficacy and safety of psycho­tropic agents. Edited by Levine J., Cshielle B., Bouthilet L. Public Health Service Publica­tion. - 1971. - N 2138. - P. 29-50.
40.    Leonard H.L., March J., Rickler K.C., Allen A.J. Pharmacology of the selective serot­onin reuptake inhibitors in children and adolescents // J. Am. Acad. Child Adolesc Psychiatry. - 1997. - № 36. - P. 725-736.
41.    Lepola U., Wade A., Andersen H.F. Do equivalent doses of escitalopram and citalopram have similar efficacy? A pooled analysis of two positive placebo-controlled studies in major depressive disorder // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2004. - № 19. - P. 149-155.
42.    Levin A. Maprotiline and amitriptyline in the treatment of depressive illness (a double­blind comparison) // S.A. Medical Journal. - 1974. - Jan. - P. 47-49.
43.    Llorca P.M., Azorin J.M., Despiegel N., Verpillat P. Efficacy of escitalopram in patients with severe depression: a pooled analysis // Int. J. Clin. Pract. - 2005. - № 59. - P. 268-275.
44.    Mace S., Taylor D. Selective serotonin reuptake inhibitors: a review of efficacy and tolerability in depression // Expert Opin Pharmacother. - 2000. - № 1. - P. 917­933.
45.    Mallinckrodt C.H., Prakash A., Houston J.P., Swindle R., Detke M.J., Fava M. Differential antidepressant symptom efficacy: placebo-controlled comparisons of duloxetine and SSRIs (fluoxetine, paroxetine, escitalopram) // Neuropsychobiology. - 2007. - № 56. P. 73-85.
46.    Montgomery S.A. New developments in the treatment of depression // J. Clin. Psy­chiatry. - 1999. - № 60. - Suppl. 14. - P. 10-15.
47.    Montgomery S.A., Baldwin D.S., Blier P., Fineberg N.A., Kasper S., Lader M. et al. Which antidepressants have demonstrated superior efficacy? A review of the evidence // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2007. - 22. - P. 323-329.
48.    Montgomery S.A., Moller H.J. Is the significant superiority of escitalopram compared with other antidepressants clinically relevant? // Int. Clin. psychopharmacol. - 2009. - № 24. - P. 111-118.
49.    Moller H.-J. Are all antidepressants the same? // J. Clin. Psychiatry. - 2000. - № 61. - Suppl. 6. - P. 24-28.
50.    Moller H.-J. Is the identification of the core symptoms of depression clinically relevant? // Medicographia. - 2008a. - № 30. - P. 3-8.
51.    Moller H.-J. Is there a need for a new psychiatric classification at the current state of knowledge? // World J. Biol. Psychiatry. - 2008b. - № 9. - P. 82-85.
52.    Moller H.-J. Outcomes in major depressive disorder: The evolving concept of remission and its implications for treatment // World J. Biol. Psychiatry. - 2008c. - № 9. - P. 102-114.
53.    Moller H.-J. Antidepressants: Controversies about their efficacy in depression, their effect on suicidality and their place in a complex psychiatric treatment approach // The World Journal of Biological Psychiatry. - 2009. - № 10(3). - P. 180-195.
54.    Owens M.J., Knight D.L., Nemeroff C.B. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine // Biol. Psychiatry. - 2001. - № 350. - P. 345-350.
55.    Papakostas G.I., Thase M.E., Fava M., Nelson J.C., Shelton R.C. Are antidepressant drugs that combine serotonergic and noradrenergic mechanisms of action more ef­fective than the selective serotonin reuptake inhibitors in treating major depressive disorder? A meta-analysis of studies of newer agents // Biol. Psychiatry. - 2007. - № 62. - P. 1217-1227.
56.    Parker G. Classifying depression: should paradigms lost be regained? // Am. J. Psy­chiatry. - 2000. - № 157. - P. 1195-1203.
57.    Parker G. Differential effectiveness of newer and older antidepressants appears medi­ated by an age effect on the phenotypic expression of depression // Acta Psychiatr Scand. - 2002. - № 106. - P. 168-170.
58.    Peretti S., Judge R., Hindmarch I. Safety and tolerability considerations: tricyclic anti­depressants vs. selective serotonin reuptake inhibitors // Acta Psychiatr Scand. - 2000. - № 403 (Suppl. 2000). - P. 17-25.
59.    Potter W.Z., Schmidt M.E. Treatment of major depression: selection of initial drug // In: Rush A.J. (ed.) Mood Disorders. Systematic Medication Management. Mod. Probl. Pharmacopsychiatry. - 1997. - № 25. - P. 1-16.
60.    Rush A.J. et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: STAR*D report // Am. J. Psychiatry. - Vol. 163. - P. 1905-1917.
61.    Sanchez C., Brennum L.T. The S-enantiomer of citalopram (Lu 26-054) is a highly selective and potent serotonin reuptake inhibitor // Presented at the 55th annual meeting of the Society of Biological Psychiatry / May 11-13, 2000. - Chicago, III.
62.    Sanchez C., Bogeso K.P., Ebert B., Reines E.H., Braestrup C. Escitalopram versus cita- lopram: the surprising role of the R-enantiomer // Psychopharmacology (Berlin). - 2004. - № 174. - P. 163-176.
63.    Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult De­pression: An Update of the 2007. Comparative Effectiveness Review / RTI-UNC Evidence-based Practice Center Research Triangle Park, NC. AHRQ Publication No. 12-EHC012-EF. - 2011. - № 46.
64.    Shores M.M., Pascualy M., Veith R.C. Depression and Heart Disease: Treatment Tri­als // Semin Clin Neuropsychiatry. - 1998. - № 3. - P. 87-101.
65.    Simon G.E., VonKorff M., Heiligenstein J.H., Revicki D.A., Grothaus L., Katon W., Wag­ner E.H. Initial antidepressant choice in primary care. Effectiveness and cost of fluoxetine versus tricyclic antidepressants // JAMA. - 1996. - № 275. - P. 1897-1902.
66.    Thase M.E., Entsuah A.R., Rudolph R.L. Remission rates during treatment with ven- lafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors // Br. J. Psychiatry. - 2001. - № 178. - P. 234-241.
67.    Thase M.E., Pritchett Y.L., Ossanna M.J., Swindle R.W., Xu J., Detke M.J. Efficacy of duloxetine and selective serotonin reuptake inhibitors: comparisons as assessed by remission rates in patients with major depressive disorder // J. Clin. Psychophar- macol. - 2007. - № 27. - P. 672-676.
68.    Tucker G.T. Chiral switches // Lancet. - 2000. - № 355. - P. 1085-1087.

---

Differentiated approach to the use of antidepressants

Kostyukova E.G., Mosolov S.N.

Moscow research Institute of psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY: In this article, based on a review of recent literature data and results of our own studies, the differential approach to the antidepressants choice and necessity of therapy personification are discussed. It is shown that data from randomized clinical trials and meta-analyses allow to differentiate the antidepressants of the new generation among themselves and in comparison with tricyclic antidepressants (TCA) first of all, on the spectrum of their somatotrophic actions, which can be one of the landmarks of the individual choice of the drug. Evidence about the effectiveness of certain antidepressants in clinically different variants of depression is not enough. An analysis of the results of our studies allows to establish the differences between the drugs in the spectrum of their thymoanaleptic action.

KEY-WORDS: depression, antidepressants, TCA, SSRI, SNRI, spectrum of thymoanaleptic action.

CONTACT: profmosolov@mtu-net.ru