Дулоксетин в лечении депрессии позднего возраста

Терапия депрессивных состояний у лиц пожило­го возраста по-прежнему представляет сложную за­дачу клинической психофармакологии. Депрессия широко распространена среди лиц пожилого возраста и сопряжена с высоким риском инвалидизации и повышенной смертностью. Данные о распространен­ности депрессии среди пожилых варьируют от 15% до 27% [1], при этом у пациентов, которые страдают каким-либо соматическим заболеванием, этот пока­затель может увеличиваться до 42% [2]. Социальные последствия депрессии пожилого возраста весьма тя­желы: наряду с резким снижением качества жизни [3], она сопровождается возрастанием заболеваемости и смертности в этой возрастной группе больных [4].

Депрессия пожилого возраста имеет ряд важных клинических особенностей, что отличает ее от про­явлений этого заболевания у пациентов молодого и среднего возраста. В первую очередь, речь идет о множестве соматических жалоб, нередко маскирую­щих собственно гипотимический компонент депрес­сивного расстройства. Это приводит к тому, что пси­хопатологические расстройства недооцениваются и многие пациенты пожилого возраста с депрессией не получают надлежащего лечения. Пациенты ми­грируют от специалиста к специалисту с жалобами на множественные неспецифические симптомы, та­кие как снижение аппетита, бессонница, упадок сил и болевые ощущения. С другой стороны, преоблада­ние соматической симптоматики затрудняет не толь­ко диагностику, но и лечение депрессии пожилого возраста. Известно, что традиционно используемые антидепрессанты позволяют добиться ремиссии, как правило, не более, чем в одной трети депрес­сивных больных. [5] Применительно к пациентам пожилого возраста этот показатель может быть еще ниже. [6]

Несмотря на то, что создание антидепрессантов двойного действия - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) стало важной вехой в терапии депрессии, применение этих препаратов у пожилых больных ограничено ввиду проблем с переносимостью, низкой вероятностью достижения ремиссии и связанной с этим плохой комплаентностью [7].

Дулоксетин ингибирует обратный захват как серотонина, так и норадреналина, и при этом облада­ет крайне слабой дофаминергической активностью [8]. В нескольких плацебо-контролируемых иссле­дованиях и исследованиях с активным контролем доказаны эффективность и безопасность дулоксетина в лечении аффективных и соматических симптомов депрессии у взрослых [9-11]. При этом данные по эффективности дулоксетина у пожилых пациентов с депрессией ограничены.

С настоящей статье проведен анализ имеющихся данных литературы по эффективности и безопаснос­ти дулоксетина у больных пожилого возраста с де­прессией. Авторами были проанализированы данные 4 статей.

Первая работа [12] являлась отчетом о 8-неде­льном плацебо-контролируемом исследовании эф­фективности дулоксетина у 311 пациентов в возрасте старше 65 лет. Отдельно были опубликованы резуль­таты ретроспективного (post hoc) анализа этого ис­следования по различным параметрам - наличию и отсутствию коморбидных заболеваний [13], на­личию коморбидного артрита [14], сопутствующим симптомам тревоги [15]. Кроме того, отдельно были опубликованы данные по безопасности и переноси­мости [16].

Вторая работа представляла собой совокупный анализ данных шести 8-9-недельных исследований эффективности и безопасности дулоксетина у пациентов в возрасте старше 65 лет (n = 209 для безопасности, n = 90 для эффективности) [17]. В анализ вошли как исследования с активным кон­тролем, так и плацебо-контролируемые исследо­вания.

Третья включенная работа представляла со­бой отчет о 52-недельном открытом исследова­нии у пациентов в возрасте старше 65 лет (в ходе этого исследования проводился анализ по под­группам) [18].

Четвертая работа являлась отчетом об открытом исследовании дулоксетина у пациентов с неэффек­тивностью предшествующего курса терапии эсциталопрамом (n=40) [19].

Во все представленные исследования были включены пациенты с диагнозом БДР по критериям DSM-IV (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, IV изда­ние). В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании [12] использовались следующие кри­терии включения: балл по HAM-D-17 [20] > 18, общий балл Краткой шкалы оценки психического статуса MMSE [21] > 20. В 6 исследованиях, вошедших в со­вокупный анализ [17], использовались следующие критерии отбора - балл по HAM-D-17 > 15, балл по CGI-S > 4. В 52-недельном открытом исследовании [18] критерием включения являлся балл по CGI-S > 3. В исследовании пациентов, которые не отре­агировали на эсциталопрам [19], критерии вклю­чения были следующими - балл по HAM-D-17 > 15, а по MMSE > 18.

Главной конечной точкой в краткосрочном пла­цебо-контролируемом исследовании [12] являлась оценка когнитивных функций, которая основывалась на результатах следующих тестов:

1)   тест вербального заучивания и воспроизведе­ния (Verbal Learning and Recall Test) - адаптирован­ный вариант теста Рея на слухоречевое заучивание (Rey Auditory Verbal Learning test) [22];

2)   тест замены цифровых символов (Symbol Digit Substitution Test) - компонент WAIS-III, оценивающий внимание [23];

3)   тест на вычеркивание двух цифр (Two-Digit Cancellation Test) [24] - инструмент для оценки зри­тельного внимания;

4)   цифро-буквенный тест (Letter-Number Sequ­encing Test) - другой компонент Шкалы интеллекта взрослых Векслера WAIS-III, оценивающий рабочую память и исполнительскую функцию.

 

По результатам 4 тестов составлялась комп­лексная когнитивная оценка (от 0 до 51). В этой оценке тесты памяти и научения имели чуть мень­ший удельный вес, чем тесты внимания и исполни­тельской функции. Другими показателями эффек­тивности в плацебо-контролируемом исследовании [12] были следующие шкалы - Гериатрическая шкала депрессии GDS [25], HAM-D-17 и CGI-S, а также визуальная аналоговая шкала боли VAS, состоящая из шести вопросов, отражающих различные характе­ристики болевого синдрома [26].

В краткосрочных исследованиях, включенных в совокупный анализ [17], эффективность оценива­лась по общему баллу и подшкалам HAM-D-17, шка­лам CGI-S и PGI-I, а также шкале VAS.

В долгосрочном исследовании [18] в качестве показателей эффективности использовались шкалы HAM-D-17, Шкала оценки депрессии Бека (BDI-II), CGI-S, PGI-I, а также Шкала нарушения трудоспособ­ности Шихана SDS [27].

При анализе результатов перехода пациентов с эсциталопрама на дулоксетин [19] оценивались реакция на терапию по шкалам HAM-D-17 (общий балл и балл по подшкале тревоги) и MMSE, а также улучшение качества жизни, которое измерялось по подшкалам физического и психического здоровья краткого отпросника по оценке состояния здоровья MOS-SF [28].

Во всех исследованиях (кроме исследования с заменой эсциталопрама) оценивались следующие показатели безопасности: НЯ, витальные показатели (масса тела, артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС)), общий и биохими­ческий анализы крови. В долгосрочном исследова­нии проводился мониторинг электрокардиограммы в 12 отведениях [18]. В четырех исследованиях, вклю­ченных в совокупный анализ, с помощью Aризонской шкалы сексуальной функции ASEX исследовалась сексуальная функция [29]. В исследовании с заменой эсциталопрама на дулоксетин в качестве перемен­ных безопасности оценивались НЯ и результаты по Шкале побочных эффектов UKU [30].

Суточная доза дулоксетина составляла 60 мг в краткосрочном плацебо-контролируемом исследо­вании [12], от 40 до 120 мг/сут в исследованиях, вклю­ченных в совокупный анализ [17], от 80 до 120 мг/сут. в долгосрочном исследовании [18], и от 30 до 120 мг/сут (средняя максимальная доза 93,0 мг/сут) у пациентов, переведенных с эсциталопрама на ду­локсетин [19].

Средний исходный балл по HAM-D-17 был сопо­ставим во всех исследованиях. Результаты по эф­фективности и безопасности приведены в таблицах 1 и 2, соответственно.

Таблица 1. Основные результаты по эффективности

Исследование	Когнитивные функции	Депрессивные симптомы	Боль	Качество жизни
Raskin et al., 2007 [12]	Дулоксетин значительно превосходит плацебо по комплексному когнитивному показателю (p < 0,02]. значительное преимущество дулоксетина над плацебо также обнаружено в тестах на вербальное научение и воспроизведение (p = 0,003 для научения; p = 0,02 для отсроченного воспроизведения].	Дулоксетин оказался значительно эффективнее плацебо по общему баллу GDS, общему баллу HAM-D-17 и баллу CGI-S (p < 0,001, p = 0,01 и p < 0,001, соответственно, на 8-й неделе]. Различие в эффективности было более заметным среди пациентов с исходно высоким уровнем депрессивной симптоматики. В группе дулоксетина наблюдался значительно более высокий процент респондеров (p < 0,001] и пациентов, достигших ремиссии (27,4% по сравнению с 14,7% в группе плацебо, p < 0,02].	Дулоксетин значительно превосходит плацебо по следующим показателям: шкала боли VAS, боли в спине (p < 0,05 на 8-й неделе], процент боли в период бодрствования (p < 0,01 на 8-й неделе]. Не выявлено значимых различий между группами общей выраженности болевых ощущений, головной боли, боли в плече и нарушении повседневной активности.	Нет данных
Nelson et al., 2005 [17]	Нет данных	Дулоксетин оказался значительно эффективнее плацебо по среднему баллу HAM-D-17 (p 0,014 в конечной точке), а также по проценту респондеров (52,8% по сравнению с 28,0% в группе плацебо, p = 0,052] и проценту пациентов, достигших ремисии (44,1% по сравнению с 16,1% в группе плацебо, p = 0,033]. Значимое преимущество дулоксетина также обнаружено для подшкал HAM-D-17 «ключевые симптомы» (p = 0,006], «заторможенность» (p = 0,027], «Maier» (p = 0,017], а также для балла CGI-S (p = 0,016]. Статистически недостоверное преимущество дулоксетина обнаружено для подшкалы HAM-D-17 «тревога» (p = 0,051] и шкалы PGH (p = 0,059].	Дулоксетин оказался значительно эффективнее плацебо в отношении общей выраженности болевых ощущений (p = 0,039], боли в спине (p = 0,004] и процента боли в период бодрствования (p = 0,015]	Нет данных
Wohlreich et al., 2004 [18]	Нет данных	По всем показателям эффективности наблюдалось значительное улучшение на 6-й, 28-й и 52-й неделях (общий балл и подшкалы HAM-D-17, PGH, CGI-I, BDHI; p < 0,001 для всех переменных]. Процент респондеров на 6-й, 28-й и 52-й неделях составил 62,9%, 84,9% и 89,4%, соответственно, процент пациентов, достигших ремиссии - 41,4%, 69,8% и 72,3%, соответственно. Среднее изменение балла CGI-S у пациентов в возрасте 65 лет и старше было сопоставимо с таковым в более молодой возрастной группе (18-64 года].	Нет данных	Качество жизни (по шкале SDS] постепенно улучшалось на каждом визите (по всем параметрам - семейное, социальное и рабочее функционирование, p < 0,001].
Karp et al., 2008 [19]	Когнитивные функции, оцениваемые с помощью шкалы MMSE, не различались в начале терапии эсциталопрамом и в конце терапии дулоксетином.	20 пациентов (50%] являлись полными респондерами, 7 (17,6%] - частичными респондерами, 13 (32,5%] - нон-респондерами. Среднее время до достижения респонса составило 12 недель. Большинство респондеров (n =17, 85%] были женщинами (p = 0,02]. В подгруппе нон-респондеров не выявлено отличительных признаков (возраст, пол, образование, возраст начала заболевания, гражданское состояние и др.]	Нет данных	Обнаружено значительное улучшение в психическом компоненте опросника MOS-SF на терапии дулоксетином (среднее изменение: 6,7, p = 0,03]. Для физического компонента MOS-SF значимого изменения не обнаужено.

 

Таблица 2. Основные результаты по безопасности

Исследование	Нежелательные явления	Показатели жизненно важных функций	Сексуальная функция	ЭКГ	Лабораторные данные
Raskin et al., 2007 [12]	ИЯ наблюдались у 145 пациентов (70,0%) в группе дулоксетина и у 67 пациентов (64,4%) в группе плацебо. По меньшей мере у 5% пациентов, принимавших дулоксетин, наблюдались следующие ИЯ: сухость во рту (14,5% в группе дулоксетина и 1,9% в группе плацебо, р < 0,001), тошнота (12,6% и 3,8%, р < 0,05), запор (10,1% и 4,8%, статистически незначимо), головокружение (2,9% и 8,2%, статистически незначимо), диарея (1,9% и 8,2%, р < 0,05), утомляемость (2,9% и 6,3%, статистически незначимо), сонливость (5,3% и 1,0%, статистически незначимо). Частота выбывания из исследования в связи с ИЯ была сопоставимой в обеих группах (9,7% в группе дулоксетина и 8,7% в группе плацебо, p = 0,84).	В ходе терапии наблюдалось небольшое изменение АД и ЧСС, не различающееся между группами. В группе дулоксетина наблюдалось небольшое снижение средней массы тела (-0,73 кг в группе дулоксетина, -0,13 кг в группе плацебо, p < 0,01).	Иет данных	Иет данных	Обнаружено незначительное повышение уровня щелочной фосфатазы в группе дулоксетина (среднее изменение: 0,41 ЕД/л в группе дулоксетина и -2,41 ЕД/л в группе плацебо, p < 0,05). Частота лабораторных отклонений не различалась между группами.
Nelson et al., 2005 [17]	ИЯ, наблюдавшиеся по меньшей мере у 5% пациентов при приеме дулоксетина: тошнота (дулоксетин - 25,2%, плацебо - 10,0%, р < 0,01), сухость во рту (22,7% и 6,7%, р < 0,01), запор (16,0% и 5,6%, р < 0,05), снижение аппетита (11,8% и 3,3%, р < 0,05), бессонница (11,8% и 3,3%, р < 0,05), утомляемость (9,2% и 2,2%, р < 0,05), снижение либидо (7,6% и 0,0%, р = 0,01). Выбывание из исследования в связи с ИЯ при приеме дулоксетина регистрировалось значительно чаще, чем при приеме плацебо (21,0% по сравнению с 6,7%, p < 0.01).	Ие обнаружено значимых изменений АД и ЧСС в ходе терапии. В группе дулоксетина наблюдалось небольшое снижение средней массы тела, а в группе плацебо - небольшое его увеличение (-0,46 кг и 0,18 кг, соответственно; p < 0,01).	Ие обнаружено значимых различий по общему баллу ASEX между группами.	Иет данных	Частота лабораторной патологии была минимальной и не различалась между группами.
Wohlreich et al., 2004 [18]	ИЯ, наблюдаемые как минимум у 10% пациентов, принимавших дулоксетин, в ходе всех 52 недель: тошнота (28,7%), головокружение (30,7%), сонливость (22,8%), запор (22,8%), бессонница (21,8%), сухость во рту (17,8%), диарея (16,8%), головная боль (15,9%), повышенная потливость (14,9%), тревога (9,9%) и рвота (9,9%). 26,7% пациентов выбыли из исследвования в связи с ИЯ. Частота ИЯ была ниже после 8-й недели. Все ИЯ с частотой минимум 5% в периоде с 9-й по 52-ю недели имели такую же или более высокую частоту в течение первых 8 недель.	Уменьшение АД и ЧСС по сравнению с исходным уровнем было незначительным. АД, как правило, уменьшалось у пациентов с исходной гипертензией. Среднее изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем составило -0,1 кг (статистически незначимо). У 3,1% пацеинтов наблюдалось значительная потеря веса, а у 6,1% - значительная прибавка веса (значительным считалось 10%-ное изменение).	Иет данных	Ие обнаружено значимых различий между группами по следующим параметрам ЭКГ: интервалы PR, QRS, QTc.	Изменения в лабораторных показателях были небольшими и не имели клинического значения.
Karp et al., 2008 [19]	5 пациентов (12,5%) выбыли из исследования в связи с ИЯ. Причины выбывания: сухость во рту и метеоризм (n = 1), седация (n = 1), повышение уровня трансаминаз (n = 1), потливость и диарея (n = 1), мания, вызванная приемом исследуемого препарата (n = 1, связь с дулоксетином не уточнениа). Обнаружено значимое улучшение по общему баллу шкалы UKU, а также по ее подшкалам.	Иет данных	Иет данных	Иет данных	Иет данных

 

Депрессия и общее состояние здоровья

---

По результатам всех исследований терапия дулоксетином приводила к значительному улучшению среднего балла HAM-D-17, при этом дулоксетин был значительно эффективнее плацебо в отношении про­цента респондеров и процента пациентов, достигших ремиссии. В совокупном анализе двух краткосрочных исследований [17] показано значительное преиму­щество дулоксетина над плацебо по некоторым под­шкалам HAM-D-17 (в меньшей степени по подшкале тревоги).

В краткосрочном плацебо-контролируемом ис­следовании [12] показано значительное преиму­щество дулоксетина над плацебо по шкалам GDS и CGI-S в первые 2 недели лечения. Быстрое наступле­ние антидепрессивного эффекта дулоксетина также подтверждается в ретроспективном анализе Raskin et al. [31]. Дополнительный анализ показал, что ан­тидепрессивный эффект дулоксетина и его влияние на качество жизни не зависят от сопутствующих сосу­дистых заболеваний, сахарного диабета, артрита или сочетания этих заболеваний. Терапия дулоксетином способствовала значительному уменьшению тяжес­ти депрессивных симптомов у пожилых пациентов в группах с артритом и без артрита [14].

Анализ симптомов тревоги по HAM-D-17 в крат­косрочном плацебо-контролируемом исследовании [12] показал, что дулоксетин значительно превосхо­дит плацебо по степени редукции показателей подш­кал соматизации тревоги и психической тревоги, но не по подшкале соматической тревоги. Анализ в двух возрастных группах (<и >75 лет) показал преимуще­ство дулоксетина по подшкале психической тревоги в обеих группах; преимущество по подшкале сомати­зации тревоги было статистически значимым только в группе «<75 лет» (это связано с меньшим размером группы «<75 лет», а также с тем, что у пациентов стар­ше 75 лет более выражен эффект плацебо). В целом у пациентов с высоким уровнем тревоги наблюдалось значимое улучшение по общим баллам HAM-D-17 и GDS (у пациентов с низким уровнем тревоги изме­нения были незначительны).

Долгосрочное открытое исследование [18] сви­детельствует о том, что дулоксетин не теряет эф­фективности с течением времени (наблюдалось улучшение как по общему баллу HAM-D-17, так и по подшкалам в течение всех 52 недель). Все показа­тели депрессии и состояния здоровья значительно улучшились после 1 года терапии; процент респондеров и пациентов, достигших ремиссии, постепен­но увеличивался и на 52-й неделе составил, соот­ветственно, 89,4% и 72,3%.

В исследовании с переводом пациентов на дулоксетин в связи с неэффективностью предшеству­ющей терапии эсциталопрамом [19] 50% пациентов оказались полными респондерами, 17,6% - частич­ными респондерами и 32,5% - нонреспондерами. Среднее время достижения эффекта терапии (респонса) составило 12 недель. Среди женщин вероят­ность эффективности терапии была выше, при этом другие факторы, такие как депрессивные эпизоды в анамнезе, исходный балл по MMSE и др. не оказыва­ли влияния на показатели эффективности дулоксетина. На фоне терапии дулоксетином также наблю­далась редукция соматической и психологической тревоги.

---

В краткосрочном плацебо-контролируемом ис­следовании [12] дулоксетин был значительно эф­фективнее плацебо по таким показателям, как об­щий балл VAS, боль в спине и выраженность болевых ощущений в период бодрствования. По другим мето­дам оценки болевого синдрома показатели были ме­нее выражены. В дополнительном анализе [31] пока­зано более быстрое ослабление болевого синдрома в группе дулоксетина. В группе с сопутствующим артритом [14] дулоксетин был значительно эффек­тивнее плацебо по следующим показателям: общая тяжесть боли, боль в спине, болевые ощущения в период бодрствования и нарушение повседневной активности. В группе без сопутствующего артрита по этим показателям не наблюдалось значимого преимущества дулоксетина.

Когнитивная функция

---

В 8-недельном плацебо-контролируемом иссле­довании [12] в группе дулоксетина отмечалось зна­чительное улучшение комплексного когнитивного показателя. Наиболее заметные различия выявле­ны в отношении вербального заучивания и памяти. В отношении исполнительской функции и внимания значимых различий между дулоксетином и плацебо не обнаружено.

Качество жизни

---

Качество жизни и уровень функционирования оценивались в долгосрочном исследовании [18] с помощью шкалы SDS. На всех визитах отмечалось постепенное улучшение в профессиональной, се­мейной и социальной сферах функционирования. При оценке качества жизни, обусловленного здо­ровьем, у пациентов, переведенных на дулоксетин с эсциталопрама, обнаружено, что терапия дулоксе­тином значительно улучшает показатель «психичес­кого» компонента опросника MOS-SF (но не его «фи­зический» компонент) [19].

Нежелательные явления

---

Несмотря на то, что по результатам совокупно­го анализа краткосрочных исследований оказалось, что на терапии дулоксетином частота прекращения лечения по причине НЯ высока [16], тем не менее, при прямом сравнении [12] не обнаружено значимых различий по этому показателю ни в общей выборке (9,7% для дулоксетина и 8,7% для плацебо), ни в под­группах «<75 лет» и «>75 лет» [16]. В группе дулоксетина чаще, чем в группе плацебо, выявлялись такие НЯ, как сухость во рту, тошнота и диарея. В подгруп­пе «<75 лет» тошнота чаще возникала при приеме дулоксетина, а в подгруппе «>75 лет» - при приеме плацебо [16]. У пациентов, принимавших дулоксетин, выявлялось статистически достоверное уменьшение массы тела (-0,73 кг для дулоксетина и -0,13 кг для плацебо; p = 0,009) [16]. В ретроспективном (post hoc) анализе этого исследования также показано, что дулоксетин обладает очень хорошей переносимос­тью у пациентов с сопутствующими соматическими заболеваниями [13].

В краткосрочном прямом сравнении с плацебо [12] в группе дулоксетина достоверно чаще возникали су­хость во рту и другие желудочно-кишечные НЯ (неза­висимо от сопутствующих соматических заболеваний [13]). Другие НЯ (сниженный аппетит, бессонница, утомляемость и др.) также значительно чаще возни­кали при приеме дулоксетина (по результатам сово­купного анализа краткосрочных исследований [17]).

В длительном открытом исследовании [18] НЯ, как правило, имели легкую или умеренную тяжесть и возникали на ранних этапах наблюдения. Не обнару­жено значимых различий по частоте НЯ в возрастных подгруппах (за исключением бессонницы и головной боли, которые реже возникали у пациентов старше 65 лет).

Пять пациентов (12,5%), переведенных на дулок­сетин после безуспешного лечения эсциталопра­мом, были исключены из исследования из-за НЯ [19]. В анализе результатов по шкале UKU обнаружено небольшое, но статистически значимое улучшение в сфере соматических жалоб, а также по психологи­ческой и другим подшкалам.

Изменения по сравнению с исходным уровнем в показателях ЧСС, АД (в положении лежа и стоя), стойкой гипертензии, а также числа пациентов с от­клонениями от нормы были сопоставимы в группах дулоксетина и плацебо [12, 16]. не Статистически значимых различий между группами дулоксетина и плацебо по частоте ортостатической гипотензии и среднему изменению корригированного интервала QT обнаружено не было [16]. Анализ данных дли­тельного наблюдения (1 год) показал, что у пациен­тов, принимающих дулоксетин, сердечно-сосудис­тые явления в виде снижения АД и увеличения ЧСС минимальны и незначительны [18]; снижение АД в большей степени затрагивает лиц, исходно имею­щих гипертензию. Предполагается, что дулоксетин не удлиняет интервал QT у лиц пожилого возраста; это предположение согласуется с данными по дру­гим возрастным группам и здоровым добровольцам [32, 33].

В течение короткого периода наблюдения прием дулоксетина вызывает небольшое (< 1 кг) снижение массы тела. В течение 1 года наблюдалось неболь­шое увеличение средней массы тела, при этом чис­ло пациентов со значительной прибавкой веса было сопоставимо с числом пациентов со значительной потерей веса.

В краткосрочном сравнительном анализе значи­мых различий между плацебо и дулоксетином в ла­бораторных показателях (общий и биохимический анализы крови) обнаружено не было. В долгосрочном исследовании также не выявлено клинически значи­мой лабораторной патологии.

При оценке эффекта терапии на сексуальную фун­кцию по общему баллу ASEX [17] не выявлено каких- либо различий между дулоксетином и плацебо.

Таким образом, доступные данные литературы свидетельствует о том, что при терапии БДР у па­циентов пожилого возраста дулоксетин оказывает быстрый антидепрессивный эффект, вызывает улуч­шение общего самочувствия, а также некоторое улучшение в когнитивной сфере и в отношении бо­левых симптомов. Время достижения эффекта и его выраженность аналогичны эффективности препара­та в других возрастных группах [34, 35]. Среди па­циентов с предшествующей неэффективностью мо­нотерапии эсциталопрамом 50% полностью и 17,5% частично реагируют на дулоксетин [19]. Эффектив­ность дулоксетина в отношении депрессивной и ког­нитивной симптоматики, а также его переносимость не снижаются при наличии сопутствующих сердеч­но-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и артрита [13]. Дулоксетин значительно эффективнее плацебо в отношении «психического» и «соматоформного» компонентов тревоги [15] - стойких ре­зидуальных симптомов, встречающихся у пожилых пациентов даже после достижения терапевтической ремиссии [36]. Улучшение когнитивных параметров при приеме дулоксетина [12, 16] выгодно отличает его от других препаратов, в частности, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - СИОЗС (при их приеме нередко наблюдается апатия и когнитивные нарушения [31, 37-39]). Когнитивные на­рушения и эмоциональное уплощение практически не встречаются при приеме дулоксетина. Возможно, это связано с тем, что он увеличивает серотонинергическую, норадренергическую и (в меньшей степе­ни) дофаминергическую передачу во фронтальной и префронтальной коре [40]. К сожалению, пока не опубликованы данные о сравнении дулоксетина и СИОЗС по этим важным психопатологическим па­раметрам, поэтому мы можем лишь дискутировать о преимуществе дулоксетина над СИОЗС в отноше­нии эмоционального уплощения и когнитивных на­рушений.

Процент выбывания из исследования в связи с НЯ был ниже или сопоставим с таковым при при­еме СИОЗС или трициклических антидепрессантов (ТЦА) [38]. При увеличении продолжительности ле­чения вероятность НЯ снижается - хорошая перено­симость, обнаруженная в течение первых 8 недель терапии дулоксетином, скорее всего, сохраняется в длительной перспективе. Важно, что профиль НЯ у пациентов старше 65 лет сопоставим с профи­лем НЯ у более молодых пациентов. Дулоксетин практически не оказывает влияния на массу тела у пожилых больных. Эта находка сопоставима с ре­зультатами недавно опубликованного анализа 10 клинических исследований разной продолжитель­ности [41].

Терапия дулоксетином не сопровождается раз­витием выраженных НЯ со стороны сердечно-сосу­дистой системы. Это особенно важно ввиду высокого риска сердечно-сосудистой патологии при депрес­сии у пожилых пациентов [42], а также хорошо извес­тных клиницистам сердечно-сосудистых эффектов ТЦА [43]. В недавнем анализе 42 плацебо-контролируемых исследований дулоксетина (общее число наблюдений - 8504) подтверждено, что дулоксетин не вызывает значительных сердечно-сосудистых ос­ложнений при применении по зарегистрированным показаниям [33]. Тем не менее, дулоксетин нельзя применять у пациентов с неконтролируемой гипер­тензией; у пациентов со склонностью к тахикардии и повышению АД дулоксетин нужно использовать с осторожностью [43].

В дискуссионных целях авторы настоящего обзо­ра сопоставляют свои находки с данными по эффек­тивности и безопасности СИОЗС, других СИОЗСН и ТЦА в позднем возрасте. В частности сравнива­ются результаты краткосрочного плацебо-контролируемого исследования дулоксетина [12] и результа­ты исследований других антидепрессантов второго поколения [44]. Показано, что вероятность эффекта терапии дулоксетином является самой высокой - 2,39 (Доверительный Интервал (ДИ) = 1,43 - 3,99), а вероятность достижения ремиссии занимает «вто­рое место» - 2,03 (ДИ = 1,16 - 3,58). Результаты непрямого сравнения показывают, что дулоксетин достоверно лучше плацебо и является одним из наи­более эффективных средств у пациентов пожилого возраста.

Частота выбывания из-за НЯ варьировала от 9,7% в краткосрочном исследовании до 26,7% в длитель­ном открытом исследовании; в единственном иссле­довании с достаточной статистической базой [12] не обнаружено значимых различий по безопасности и переносимости между дулоксетином и плацебо. В отношении переносимости дулоксетин по мень­шей мере сопоставим с СИОЗС, для которых частота выбывания из исследования в связи с НЯ составляет 17-21% [45]. Нужно отметить, что в натуралисти­ческих наблюдениях частота прекращения терапии в связи с НЯ гораздо выше [46].

В Кохрейновском сравнительном мета-анализе СИОЗС и ТЦА [47] не обнаружено значимых отли­чий по эффективности между этими группами, за исключением психотической и меланхолической депрессии, при которых ТЦА обнаруживают боль­шую эффективность [48, 49]. Хорошо известно, что СИОЗС в целом обладают лучшей переносимостью, чем ТЦА [47, 50] и практически не отличаются по переносимости от родственных ТЦА антидепрес­сантов - миансерина, мапротилина, вилоксазина и тразодона [45, 51]. В этом контексте представляется интересным проведение сравнительного исследо­вания эффективности и безопасности дулоксетина, ТЦА и СИОЗС у больных пожилого возраста.

Настоящий обзор имел ряд ограничений, поэтому полученные данные нужно интерпретировать с опре­деленной осторожностью. Во-первых, лишь одно из четырех проанализированных исследований являлось двойным слепым и плацебо-контролируемым, специально разработанным для популяции пожилых пациентов. Остальные работы основывались на рет­роспективном анализе данных других исследований или подгруппах пациентов в неконтролируемых от­крытых исследованиях. Во-вторых, во всех работах использовались различные возрастные категории, диапазоны доз, критерии включения, схемы рандо­мизации и конечные точки. По этой причине авторам не удалось провести совокупный анализ полученных данных. В-третьих, большая часть данных получена в краткосрочных исследованиях. Данные о длительной терапии получены лишь в одном открытом исследо­вании с относительно небольшой выборкой. В-чет­вертых, ни в одной из проанализированных работ не использовался активный препарат сравнения. В-пятых, имеется нехватка данных об эффективнос­ти дулоксетина у пожилых больных с суточной дозой выше 60 мг.

На основании результата анализа перечислен­ных исследований авторы делают вывод о стойком и мощном антидепрессивном эффекте дулоксетина, а также о его безопасности и хорошей переносимо­сти при лечении БДР в пожилом возрасте. Более того, сопутствующие соматические заболевания не оказы­вают влияния на эффективность и безопасность ду­локсетина. Также предполагается, что дулоксетин мо­жет быть эффективен у пациентов с предшествующей неэффективностью СИОЗС. Таким образом, авторы суммируют результаты опубликованных исследований и делают вывод о том, что дулоксетин является мно­гообещающим средством в лечении депрессии у по­жилых людей.

 

Перевод П.В. Алфимов

 

Библиография

1.    Blazer D, Hughes DC, George LK: The epidemiology of depression in an elderly com­munity population. Gerontologist 1987: 27:281-287

2.    Nelson JC: Treatment of major depression, in Geriatric Psycho-pharmacology. Edited by Nelson JC. New York, Marcel Dekker 1998, pp 61-97

3.    Bruce ML, Seeman TE, Merrill SS, et al: The impact of depressive symptomatology on physical disability: MacArthur Studies of Successful Aging. Am J Public Health 1994; 84:1796-1799

4.    Rovner BW, German PS, Brant LJ, et al: Depression and mortality in nursing homes. JAMA 1991; 265:993-996

5.    Thase ME, Entsuah AR, Rudolph RL: Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiatry 2001; 178:234-241

6.    Bondareff W, Alpert M, Friedhoff AJ, et al: Comparison of sertraline and nortriptyline in the treatment of major depressive disorder in late life. Am J Psychiatry 2000; 157:729-736 4.

7.    Greden J.F. Unmet need: what justifies the search for a new antidepressant? J. Clin Psychiatry. - 2002; 63(Suppl 2):3-7.

8.    Hunziker M.E., Suehs B.T., Bettinger T.L., et al. Duloxetine hydrochloride: a new dual­acting medication for the treatment of major depressive disorder. Clin Ther. - 2005; 27:1126-43.

9.      Perahia D.G., Pritchett Y.L., Kajdasz D.K., et al. A randomized, double-blind compari­son of duloxetine and venlafaxine in the treatment of patients with major depressive disorder. J. Psychiatr Res. - 2008; 42:22-34.

10.    Nemeroff C.B., Schatzberg A.F., Goldstein D.J., et al. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder. Psychopharmacol Bull. - 2002; 36:106-32.

11.   Nelson J.C., Lu Pritchett Y., Martynov O, et al. The safety and tolerability of duloxetine compared with paroxetine and placebo: a pooled analysis of 4 clinical trials. Prim Care Companion J. Clin Psychiatry. - 2006; 8:212-19.

12.    Raskin J., Wiltse C.G., Siegal A., et al. Efficacy of duloxetine on cognition, depression, and pain in elderly patients with major depressive disorder: an 8-week, double-blind, placebo-controlled trial. Am J. Psychiatry. - 2007; 164:900-9.

13.    Wise T.N., Wiltse C.G., Iosifescu D.V., et al. The safety and tolerability of duloxetine in depressed elderly patients with and without medical comorbidity. Int J. Clin Pract. - 2007; 61:1283-93.

14.    Wohlreich M.M., Sullivan M.D., Mallinckrodt C.H., et al. Duloxetine for the treatment of recurrent major depressive disorder in elderly patients: treatment outcomes in patients with comorbid arthritis. Psychosomatics. - 2009. In press.

15.    Russell J.M., Raskin J., Wiltse C.G., et al. Efficacy and tolerability of duloxetine treat­ment in elderly patients with major depressive disorder and concurrent anxiety symp­toms. Psychiatry. - 2007; 4:33-45.

16.    Russell J.M., Raskin J., Wiltse C.G., et al. Efficacy and tolerability of duloxetine treat­ment in elderly patients with major depressive disorder and concurrent anxiety symp­toms. Psychiatry. - 2007; 4:33-45.

17.    Nelson J.C, Wohlreich M.M., Mallinckrodt C.H., et al. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder in older patients. Am J. Geriatr Psychiatry. - 2005; 13:227-35.

18.    Wohlreich M.M., Mallinckrodt C.H., Watkin J.G., et al. Duloxetine for the long-term treatment of major depressive disorder in patients aged 65 and older: an open-label study. BMC Geriatr. - 2004; 4:11.

19.    Karp J.F., Whyte E.M., Lenze E.J., et al. Rescue pharmacotherapy with duloxetine for selective serotonin reuptake inhibitor nonresponders in late-life depression: outcome and tolerability. J. Clin Psychiatry. - 2008; 69:457-63.

20.     Hamilton M.A. rating scale for depression. J. Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1960; 23:56-62.

21.      Sheehan D.V., Lecrubier Y., Sheehan K.H., et al. The Mini-International Neuropsychi­atric Interview (MINI): the development and validation of a structured diagnostic psy­chiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J. Clin Psychiatry. - 1998; 59:22-33.

22.     Rey A. L’examen psychologique dans les cas d’encephalopathie traumatique. Arch De Psychologie. - 1941; 28:286-340.

23.     Wechsler D. Wechsler Adult Intelligence Scale. Third edition. San Antonio, TX: Psycho­logical Corporation. - 1997.

24.     Neisser U. Visual search. Sci Am. - 1964; 210:94-102.

25.      Yesavage J.A., Brink T.L., Rose T.L., et al. Development and validation of a geriatric depression screening scale: a preliminary report. J. Psychiatr Res. - 1982; 17:37­49.

26.     Deloach L.J., Higgins M.S., Caplan A.B., et al. The visual analog scale in the immedi­ate postoperative period: intrasubject variability and correlation with a numeric scale. Anesth Analg. - 1998; 86:102-6.

27.      Leon A.C., Shear M.K., Portera L., et al. Assessing impairment in patients with panic disorder: the sheehan disability scale. Soc. Psychiatry Psychiatr Epidemiol. - 1992; 27:78-82.

28.     Ware J., Kosinski M., Keller S. SF-36 Health Survey Manual and Interpretation Guide. Boston, MA: The Health Institute, New England Medical Centre. - 1997.

29.   McGahuey C.A., Gelenberg A.J., Laukes C.A., et al. The Arizona Sexual Experience Scale (ASEX): reliability and validity. J. Sex Marital Ther. - 2000; 26:25-40.

30.    Lingjaerde O., Ahlfors U.G., Bech P., et al. The UKU side effect rating scale: a new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr Scand Suppl. - 1987; 334:1­100.

31.    Raskin J., Xu J.Y., Kajdasz D.K. Time to response for duloxetine 60 mg once daily versus placebo in elderly patients with major depressive disorder. Int. Psychogeriatr. - 2008; 20:309-27.

32.   Wernicke J., Lledo A., Raskin J., et al. An evaluation of the cardiovascular safety pro­file of duloxetine: findings from 42 placebo-controlled studies. Drug Saf. - 2007; 30:437-55.

33.    Thase M.E., Tran P.V., Wiltse C, et al. Cardiovascular profile of duloxetine, a dual reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine. J. Clin Psychopharmacol. - 2005; 25:132-40.

34.   Nierenberg A.A., Greist J.H., Mallinckrodt C.H., et al. Duloxetine versus escitalopram and placebo in the treatment of patients with major depressive disorder: onset of antidepressant action, a non-inferiority study. Curr Med Res Opin. - 2007; 23:401-16.

35.   Detke M.J., Wiltse C.G., Mallinckrodt C.H., et al. Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive disorder: a placebo- and paroxetine-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. - 2004; 14:457-70.

36.   Dombrovski A.Y., Mulsant B.H., Houck P.R., et al. Residual symptoms and recurrence during maintenance treatment of late-life depression. J. Affect Disord. - 2007; 103(1-3):77-82.

37.   Demyttenaere K., Jaspers L. Bupropion and SSRI-induced side effects. Psychophar- macol. - 2008; 22:792-804.

38.   Mittmann N., Herrmann N., Einarson T.R., et al. The efficacy, safety and tolerability of antidepressants in late life depression: a meta-analysis. J. Affect Disord. - 1997; 46:191-217.

39.   Reynolds C.F. 3rd, Dew M.A., Pollock B.G., et al. Maintenance treatment of major depres­sion in old age. N. Engl, J. Med. - 2006; 354:1130-8.

40.   Bymaster F.P., Lee T.C., Knadler M.P., et al. The dual transporter inhibitor duloxetine: a review of its preclinical pharmacology, pharmacokinetic profile and clinical results in depression. Curr Pharm Des. - 2005; 11:1475-93.

41.    Wise T.N., Perahia D.G., Pangallo B.A., et al. Effects of the antidepressant duloxetine on body weight: analyses of 10 clinical studies. Prim Care Companion J. Clin Psychia­try. - 2006; 8:269-78.

42.   Roose SP. Treatment of depression in patients with heart disease. Biol Psychiatry. - 2003; 54:262-8.

43.   Glassman A.H. Cardiovascular effects of antidepressant drugs: updated. J. Clin Psy­chiatry. - 1998; 59(Suppl 15):13-8.

44.   Nelson J.C., DelucchiK., Schneider L.S. Efficacy of second generation antidepressants in late-life depression: a meta-analysis of the evidence. Am J. Geriatr Psychiatry. - 2008; 16:558-67.

45.   Wilson K., Mottram P. A comparison of side effects of selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants in older depressed patients: a meta-analysis. Int. J. Geriatr Psychiatry. - 2004; 19:754-62.

46.    Bull S.A., Hu X.H., Hunkeler E.M., et al. Discontinuation of use and switching of antidepressants: influence of patient-physician communication. JAMA. - 2002; 288:1403-9.

47.    Mottram P, Wilson K., Strobl J. Antidepressants for depressed elderly. Cochrane Database Syst Rev. - 2006; 1:CD003491.

48.   Wijkstra J., Lijmer J., Balk F.J., et al. Pharmacological treatment for unipolar psy­chotic depression: Systematic review and meta-analysis. Br. J. Psychiatry. - 2006; 188:410-15.

49.   Parker G. Differential effectiveness of newer and older antidepressants appears me­diated by an age effect on the phenotypic expression of depression. Acta Psychiatr Scand. - 2002;106:168-70.

50.   McManus P, Mant A, Mitchell P, et al. Length of therapy with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants in Australia. Aust NZ J. Psychiatry. - 2004; 38:450-4.

51.   Wee R. Review: tricyclic related drugs, but not classical tricyclics, are a tolerable alternative to SSRIs in older people with depression. Evid Based Ment Health. - 2005; 8:22.