Хронобиологический подход к терапии аффективных расстройств

Современные исследования показывают высокую заинтересованность хронобиологических механизмов как в этиопатогенезе аффективных расстройств (АР), так и в реализации антидепрессивного эффекта раз­личных методов терапии [18, 21,54, 77]. Важность и клиническую ценность хронобиологических подходов к те­рапии АР отражает факт создания в 2004 г Комитета по хронотерапии АР (The Committee on Chronotherapeutics in Affective Disorders) и активное внедрение в совре­менную клиническую практику такого понятия, как пси­хиатрическая хронотерапия, под которой понимают контролируемую экспозицию средовых стимулов, дей­ствующих на биологические ритмы человека, целью ко­торой является достижение терапевтического эффекта при лечении психических расстройств [28, 77].

В арсенал психиатрической хронотерапии в насто­ящее время входят депривация сна (ДС) или терапия бодрствованием (sleep deprivation, wake therapy), сме­щение фазы сна (опережающий сдвиг фазы сна - sleep phase advance), световая и темновая терапия (light and dark therapy). В этот арсенал можно также добавить ме­тоды синхронизации биопсихосоциальной ритмики со­ответствующего пациента с помощью поведенческой и интерперсональной ритмотерапии [36]. Оптималь­ной целью хронотерапии, по мнению экспертов, является депрессивный синдром в широком определении, в то время как темновая терапия может быть успешно использована в случае гипомании/мании. Подтвержде­нием клинической важности хронотерапии в случае АР является выход в свет уже второго издания руководст­ва по хронотерапии АР [77]. Имеющиеся данные о ней­робиологических механизмах воздействия хронотера­пии позволяют утверждать, что они во многом схожи с механизмами действия антидепрессантов: происхо­дит вмешательство в обмен основных нейромедиато­ров; нейробиологическими целями являются одни и те же мозговые структуры; эффект терапии коррелирует с одними и теми же клиническими факторами (преды­дущий эффект, резистентность, схожие относительные доли респондеров и нонреспондеров) [28]. Однако главное отличие хронобиологических методов от ме­тодов лечения антидепрессантами заключается в бо­лее быстром наступлении терапевтического эффекта и меньшем числе побочных эффектов. Хронотерапию можно применять в определенных случаях как моноте­рапевтический подход, а также (что чаще всего бывает на практике) использовать в комбинации с фармакологическими и нефармакологическими/психотерапевтическими методами терапии АР [15, 77].

Световая терапия, или лечение ярким светом (bright light therapy) - метод, при котором в качестве лечебного фактора используется ежедневная экспо­зиция яркого искусственного света в определенное время суток. Исторически развитие светотерапии как метода лечения депрессии неразрывно связано с воз­никновением клинического понятия зимней депрес­сии, или сезонного аффективного расстройства (САР). Одни из первых клинических указаний на своеобразие течения и симптоматики САР были приведены в ра­ботах E. Esquirol [34], E. Kraepelin [43]. В своей работе [34] E. Esquirol сообщал о случаях регулярных осенних и зимних депрессий, которые заканчивались полным выздоровлением весной и летом. Таким пациентам он рекомендовал смену климата на тот период времени, когда они чувствовали себя хуже всего, например, пу­тешествие в Италию с сентября по май. Не последнюю роль в появлении такого рода рекомендаций играло предположение о возможном причинном значении дефицита света и тепла при возникновении осенних и зимних депрессий. E. Kraepelin [43] упоминал о не­большой группе больных маниакальнодепрессивным помешательством (4-5 %), у которых имелась склон­ность к зимним депрессиям. На факт тесной взаимос­вязи АР с сезонным фактором указывает сезонная закономерность обострения АР и сезонные пики (как правило, осенью и весной) поступления аффективных больных в психиатрические стационары [7]. Примеча­тельно, что многолетние современные исследования подтверждают увеличение числа суицидов с повыше­нием температуры окружающей среды [62]. Исследо­вательская группа под руководством D.F. Kripke [44] выдвинула гипотезу о том, что сезонно зависимое те­чение депрессии с тенденцией к обострению в осен­не-весенний период, а также сезонная ритмика в по­явлении мании могут быть связаны с атавистическими формами выражения сезонно связанных ритмов по­ведения, которые объясняются фотопериодическими механизмами. Последующей теоретической базой, позволившей предпринять клиническое исследование эффективности светотерапии при сезонных и несе­зонных депрессиях, послужили данные, полученные в 1980 г A.J. Lewy с соавторами, [52], которые показали, что яркий свет (более 2000 лк) может подавлять у чело­века секрецию мелатонина - важного нейрогормона, играющего одну из ключевых ролей в синхронизации биологических ритмов человека. Тезис о значении све­та как наиболее важного внешнего «задавателя ритма» был подтвержден в ряде научных исследований [77].

На основании имеющихся теоретических и эмпири­ческих данных сотрудниками Национального института психического здоровья (США) в начале 1980-х годов было начато тщательное исследование САР (Seasonal Affective Disorder - SAD). Результатом этого стали оценка распространенности и клиническое описание этого расстройства [61], примечательной особенно­стью которого являлись так называемые атипичные симптомы депрессии: дневная сонливость, увеличе­ние аппетита (особенно по отношению к углеводистой пище) и увеличение массы тела. Последующие иссле­дования показали, что эти симптомы могут встречаться и при несезонной депрессии [22]. Применение яркого флуоресцентного света (2000 лк с 6 до 9 утра и с 4 до 7 вечера) при терапии зимней депрессии в исследова­нии N.E. Rosenthal с соавторами [61] основывалось на базисном предположении о том, что терапевтическую пользу в случае зимней депрессии может принести спе­циально созданное искусственное увеличение продол­жительности светового дня в зимнее время до 13 ч (что соответствовало длине светового дня весной), а интен­сивность используемого света должна обеспечивать подавление синтеза мелатонина в эпифизе. Дальней­шее изучение проблемы САР показало, что данное АР не является абсолютно самостоятельным, а представляет собой сезонный паттерн течения монополярного или биполярного АР (БАР), и это обстоятельство отражено в DSM-5 [23]. При этом САР или его субсиндромальные формы не являются клиническим курьезом, а доста­точно часто обнаруживаются как среди пациентов пси­хиатрических стационаров и амбулаторной сети, так и среди населения в целом. Светотерапия может быть эффективным методом лечения в случае как сезонных, так и несезонных АР, что доказали американские и ев­ропейские исследования [42, 61,77]. Мета-анализ ран­домизированных контролируемых исследований [39] показал, что светотерапия на статистически значимом уровне способствует снижению тяжести депрессивной симптоматики как в случае САР, так и при несезонной депрессии. В целом эффективность световой терапии и имитации рассвета в случае САР и яркого света в слу­чае терапии несезонной депрессии может оцениваться как эквивалентная эффективности антидепрессантов. Отечественные исследователи также активно изучают проблему эпидемиологии, клинических особенностей и терапии САР [4, 6, 8-11, 14, 15, 17, 20].

До настоящего времени спорным вопросом яв­ляется механизм действия светотерапии, тесно связанный с патогенетическими механизмами воз­никновения сезонной депрессии. Одной из причин возникновения сложностей в решении этой пробле­мы является тот факт, что сезонные депрессии могут встречаться и в летнее время [72], а также широко представлены как в южных, так и в северных широ­тах [77], что говорит в пользу более сложного па­тогенеза сезонных депрессий, чем только дефицит света [14, 46]. Возможные механизмы действия све­тотерапии при депрессии могут быть связаны с вли­янием на синтез мелатонина (мелатониновая гипо­теза), ключевым звеном в синхронизации биоритмов с циклом «день - ночь» [77]. Согласно гипотезе «фа­зового сдвига» (Phase-Shift) [51], предполагается, что светотерапия способна сдвигать фазы биорит­мов у животных и у человека, а также ресинхронизировать нарушенные биоритмы. Согласно фотохими­ческой гипотезе, световой импульс, достигая ретины и превращась в нервный импульс, в итоге вызывает определенные биохимические изменения в гипота­ламусе, корригирующие нарушения, возникающие у депрессивных пациентов [70]. В нейротрансмиттерной гипотезе наиболее важная роль в механиз­мах действия светотерапии отводится модуляции, прежде всего модуляции серотонинергической си­стемы [47], а также норадреналина и дофамина [77]. Кроме того, предполагается, что антидепрессив­ный эффект светотерапии может реализовываться и через регуляцию нейроэндокринной и иммунной систем [55, 60], тем более что связь депрессивных состояний и дисбаланса в нейроиндокринной и им­мунной системах является хорошо доказанной [5, 19]. В соответствии с гипотезой комплексных эффек­тов светотерапии, считают, что светотерапия может вызывать положительные сдвиги сразу в нескольких физиологических системах, в частности, в систе­мах, регулирующих сон, биоритмы, метаболическую и симпатическую активность [13].

В настоящее время световая терапия рекомендо­вана как лечение первой линии при САР, включая его субсиндромальные формы [46, 77]. Накапливающи­еся данные подтверждают, что светотерапия может быть эффективна и в случае несезонной депрессии [69, 77], хотя обобщенная оценка антидепрессивной эффективности яркого света при несезонной де­прессии в отдельных работах выглядит как достаточ­но сдержанная [71]. Систематический обзор 62 ис­следований по оценке эффективности светотерапии в случае несезонной депрессии позволил C. Even с соавторами [35] сделать вывод о том, что данный метод лечения является «превосходным кандидатом на включение в терапевтический инвентарь, исполь­зуемый сегодня для терапии несезонной депрессии», но как вариант вспомогательной терапии к текущему лечению антидепрессантами.

Для проведения светотерапии применяют так на­зываемые световые короба (боксы), в которых ис­пользуются флуоресцентные лампы дневного света с суммарной интенсивностью света до 10000 лк, что обеспечивает заметное сокращение времени экспо­зиции яркого света (до 15-60 мин). Недавнее исследо­вание продемонстрировало хорошую эффективность при терапии САР более компактных приборов, принцип действия которых основан на LED- (Light Emission Diode) технологии (5000 лк, в излучаемом световом спектре преобладает сине-голубой цвет) [32]. Считается, что световые волны этого диапазона наиболее полно по­давляют синтез мелатонина, а также оптимальным образом воздействуют на невизуальные фоторецепто­ры в специализированных ганглиозных клетках сетчат­ки, содержащих меланопсин, которым отводится важ­ная роль в передаче информации о световом потоке от сетчатки в супрахиазматические ядра гипоталамуса [68]. Однако пока по причине недостаточности данных эти приборы не рекомендованы для широкого клинического применения [77]. В отдельных клиниках и амбу­латорных центрах существуют «комнаты светотерапии» для стационарного использования. В них применяет­ся такое число флуоресцентных ламп дневного света, которое способно создать суммарную интенсивность света в диапазоне 2500-10000 лк [16, 66]. В литера­туре обсуждаются терапевтические возможности светотерапии, проводимой с помощью других световых устройств, например, светового козырька - Light visor, имитатора рассвета и заката - Dawn and dusk simulation [46]. По мнению M. Terman [69], имитация рассвета, моделирующая весенне-летний рассвет в течение «депрессивной» зимы, может стать представителем следующего поколения светотерапии в силу большего удобства ее использования и физиологичности.

В литературе до сих пор продолжается полемика по поводу параметров светотерапии, к которым относятся интенсивность света, длина волны, продолжительность ежедневной экспозиции, выбор времени светотера­пии в течение дня и общая длительность применения светотерапии. Мета-анализ работ, посвященных эф­фективности светотерапии при САР, показал отчетли­вое преимущество именно яркого света по сравнению с тусклым светом, при этом ультрафиолетовый спектр света не усиливает терапевтическую эффективность светолечения [48]. Наиболее оптимальным протоко­лом светотерапии является использование холодно-белого/полного спектра флуоресцентного света с ин­тенсивностью 10 000 лк в течение 30 мин в день [77]. Тем не менее отдельные исследователи продолжают попытки изучения антидепрессивной эффективности света с различной длиной волны [49]. При использо­вании современных световых боксов (10000 лк) реко­мендуется проводить сеансы светотерапии в утренние часы в течение 30 мин (при биполярной депрессии - в течение 15 мин), при необходимости (например, при отсутствии отклика на проводимую терапию) длитель­ность сеансов светотерапии может быть увеличена до 60 мин (по 15 мин каждые 4 дня) [77]. Большинство исследований подтверждают превосходство именно утренней световой экспозиции по сравнению с экспо­зицией в другие периоды дня [39]. Однако пациенты с биполярной депрессией могут лучше реагировать на светотерапию в середине дня и на уменьшение «дозы» утреннего света [65]. Появление существенного клинического улучшения от применения светотерапии наступает в пределах уже одной-двух недель. Соглас­но последним рекомендациям, типичное время для проведения терапии ярким светом в случае зимней депрессии - октябрь-апрель, при этом отмена свето­терапии должна проводиться постепенно (например, вместо полной отмены к намеченному сроку ежеднев­ные сеансы светотерапии сокращают до частоты 1 раз в 2 дня; если при этом депрессивная симптоматика не возвращается, то светотерапию отменяют полностью). Имеющиеся сегодня данные свидетельствуют в поль­зу того, что утренний свет способен перемещать биологические ритмы на более ранний срок, а вечерний свет, наоборот, - на более поздний срок, что может быть использовано для подбора индивидуального гра­фика светотерапии с учетом имеющихся у конкретно­го пациента нарушений биологических ритмов [77]. С учетом того факта, что ритмика секреции мелатони­на (как маркера имеющихся нарушений циркадианной ритмики) у конкретного пациента может быть весьма искаженной, вариабельным может быть и время нача­ла светотерапии. Для более точного определения вре­мени начала утренней светотерапии предложено ис­пользовать «показатель начала сумеречной секреции мелатонина» (Dim light melatonin onset - DLMO), кото­рый можно получить путем анализа слюны или исполь­зуя опросник для определения типа суточного ритма (Morningness-Eveningness Questionnaire - MEQ), осно­ванный на опроснике Horne-Ostberg [41]. Показатели MEQ, отражающие индивидуальный хронотип челове­ка, хорошо коррелируют с DLMO у пациентов с зимней депрессией. В целом начало световой терапии должно приходиться на окно 7,5-9,5 ч после DLMO, а в среднем через 8,5 ч или через 2,5 ч от середины сна, определя­емой как средняя точка между временем засыпания и временем пробуждения [67, 77]. Побочные эффек­ты светотерапии оцениваются как достаточно редкие, невыраженные и преходящие; весьма редко возможна инверсия депрессивной фазы. Длительное использо­вание светотерапии не приводит к каким-либо замет­ным офтальмологическим проблемам. Для пациентов с более высоким риском побочных офтальмологиче­ских эффектов от применения яркого света (например, патология сетчатки, прием фотосенсибилизирующих препаратов, пожилой возраст) рекомендуются предва­рительная и последующая регулярная офтальмологи­ческая оценка [77].

Своеобразным антиподом терапии ярким светом является так называемая темновая терапия [77], которая способна оказывать успокаивающий/седативный эффект, схожий с действием нейролептиков, а также участвовать в организации и стабилизации циркадианных ритмов. В основе темновой терапии лежит необходимость обеспечения для соответству­ющего пациента режима темноты/покоя: например, пребывание в темноте с 18 до 8 ч утра каждую ночь в течение трех последовательных дней. Пока еще не очень многочисленные исследования, выполненные на небольших выборках пациентов с быстроцикли­ческим БАР, подтверждают высокую эффективность темновой терапии в случае гипомании/мании, при этом требовались более низкие дозы антиманиакаль­ных лекарств, чем вслучае только фармакологическо­го лечения [25, 74, 78]. Следует отметить, что длитель­ное содержание в темной комнате гипоманиакальных или маниакальных пациентов представляется весьма проблематичным и зачастую малоприемлемым для самих пациентов. Интересным техническим решени­ем этой проблемы может быть применение специаль­ных очков, позволяющих создать «виртуальную темно­ту» благодаря блокаде синей части спектра света [57].

Интерес к клиническому значению манипуляций с ритмом сна (депривация сна (ДС), или терапия бодрствованием, смещение фазы сна) обуслов­лен тесной взаимосвязью нарушений сна, АР и нару­шений биологических ритмов [1,54, 77]. В основе те­рапевтической ДС лежит принцип отказа пациента от ночного сна. Первые отчетливые указания на эффек­тивность ДС при депрессии приводятся немецким психиатром J. Heinroth [40]. Согласно его мнению, лишение сна является средством, которое кажет­ся жестоким, но все же действующим благотворно. Научные исследования, посвященные ДС, получили свое активное развитие после публикаций W. Schulte [64] о казуистических случаях антидепрессивного действия ДС, как, например, о случае с учителем, ко­торый однажды «освободился» от своей депрессии, проехав всю ночь на велосипеде. Первые тщатель­ные исследования терапевтической эффективности ДС при депрессии были проведены сотрудниками Тюбингенской университетской клиники (Германия) B. Pflug, R. To lle [56]. Согласно данным исследовани­ям, ДС была более эффективна в случае эндогенной депрессии по сравнению с невротической депрес­сией, при этом подчеркивалось, что комбинация антидепрессантов и ДС, вероятнее всего, является наиболее оправданным подходом для лечения депрессивных расстройств. Последующие работы по­казали, что ДС - довольно эффективный метод ле­чения депрессивных расстройств. Однако он имеет свои «узкие места»: после ночи «восстановительного сна» симптомы депрессии почти всегда неизбежно возвращаются назад, хотя одновременное использо­вание ДС и антидепрессантов помогало снизить ча­стоту возвращения депрессивных симптомов с 83 до 59 % [50]. К настоящему времени основные гипоте­зы о возможных механизмах действия ДС могут быть представлены следующим образом:
1)  модуляция несбалансированного функцио­нирования основных нейротрансмиттерных систем мозга (нейротрансмиттерная модель) [28, 53];
2)  воздействие на биологические ритмы (хроноби­ологическая модель): лишение сна может оказывать антидепрессивное действие за счет ресинхронизации нарушенных циркадианных ритмов [54], нормализа­ции соотношения REM- и non-REM-фаз сна [63];
3)  регулирование обмена нейрогормонов (ней­рогормональная модель): имеющаяся в случае де­прессии дисфункция гипоталамо-гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой оси может временно исправляться лишением сна. Согласно отдельным гипотезам [73, 79], ДС, вероятно, способна умень­шать концентрацию гипотетического депрессогенно­го вещества, накапливающегося во время сна, или, наоборот, увеличивать содержание гипотетического антидепрессивного вещества во время бодрство­вания;
4)  воздействие на перфузионные и обменные про­цессы головного мозга, особенно в областях лимби­ческой системы, - нейрометаболическая модель [38];
5)   другие гипотезы: предполагается, что антиде­прессивный ответ на тотальную ДС (ТДС) следует из процесса расторможения (desinhibition), вызванного увеличением усталости в ходе ТДС [29]; возможно существенное влияние ДС на акитвность иммунной системы [75];
6)   мультифакторная модель предполагает комплек­сное нейробиологическое воздействие ДС [76, 77].

Диапазон показаний для использования ДС в пси­хиатрической практике представляется достаточно большим. Наиболее «широким» подходом в этом от­ношении является мнение H. Giedke с соавторами [37], согласно которому ДС - неспецифическая тера­пия, а главное показание для ДС - депрессивный син­дром. Современные исследования позволяют гово­рить о высокой эффективности ДС при униполярной и биполярной депрессии [59], в том числе и в случае терапевтически резистентной депрессии [2, 3]. При этом отдельные исследователи [26] подчеркивают, что ТДС оказывает более выраженное антидепрес­сивное действие в случае депрессивных эпизодов именно в рамках БАР I и II типов, а также в случае единственного депрессивного эпизода, но не ре­куррентных депрессий. Согласно мнению B.L. Parry с соавторами [55], ДС может быть полезна в случаях большой депрессии у беременных и в послеродовом периоде как альтернативный метод лечения. Хотя эф­фективность ДС в этих случаях пока недостаточно хо­рошо подтверждена [31]. ДС может быть эффективна при циклотимии [12], а также при депрессии в рамках шизофрении [45]. Обобщая теоретические и практи­ческие соображения в отношении применения ДС, M. Berger [58] и J. Sasse [63] считают оправданным использование ДС в следующих случаях:
1)   необходимость принятия мер, дополняющих другую антидепрессивную терапию;
2)  оптимизация лечения в случае терапевтически резистентности;
3)   у пациентов, которые при использовании анти­депрессантов достигли только частичной ремиссии;
4)  использование в качестве «моста» на пери­од латентного действия антидепрессантов и таким образом сокращение риска суицида;
5)  вспомогательное дифференциально-диагно­стическое средство для разграничения псевдоде­менции и начинающейся деменции (в последнем слу­чае улучшение состояния после ДС маловероятно);
6)  предикция эффекта при последующем антиде­прессивном лечении;
7)   исследование патогенетических механизмов депрессии;
8)  необходимость предпочтения нефармакологи­ческих методов лечения.

В ряде исследований было показано, что более эф­фективным и лучше переносимым вариантом ДС явля­ется не ТДС, а так называемая парциальная ДС (ПДС) во вторую половину ночи [58, 77], которая обеспечива­ет воздействие ДС в «критическое время» ночи, позволяющее оптимально ресинхронизировать нарушенные циркадианные ритмы. Индивидуальный график прове­дения ДС (обычно 2-3 раза в неделю) может вариироваться в зависимости от клинической ситуации [77].

ДС и ЭСТ считаются в настоящее время единст­венными нефармакологическими методами лечения депрессии, дающими наиболее быстрый антидепрес­сивный эффект [78]. Согласно мнению ряда исследо­вателей, скорость наступления антидепрессивного эффекта ДС оправдывает широкое клиническое при­менение данной методики, несмотря на пока еще не совсем ясные основные механизмы, лежащие в ос­нове антидепрессивного действия ДС [24]. Степень клинических изменений при проведении ДС в случае депрессивных расстройств охватывает континуум от полной ремиссии до ухудшения (2-7 %). Мета-анализ 1700 документированных и опубликованных случаев ДС у депрессивных пациентов показывает, что в зави­симости от диагноза в 60-70 % случаев пациенты реа­гируют отчетливым улучшением настроения после од­ной бессонной ночи [79]. Терапевтическое действие ДС обнаруживается уже в течение ночи, когда пациент не спит, или на следующий день. Около 10-15 % па­циентов реагируют на терапию только после сна восстановления. Улучшение самочувствия может длиться в течение недели [37]. При проведении ДС побочные эффекты весьма редки и незначительны [76, 77]. Наиболее часто обсуждаемым в литературе вопросом являются опасения по поводу возможной инверсии депрессивной фазы после ДС, особенно в случае би­полярной депрессии. Однако все больше клинических данных говорит в пользу того, что ДС вызывает гипоманиакальные/маниакальные состояния не чаще, чем стандартные антидепрессанты. В случае применения ДС при биполярной депрессии рекомендуется ис­пользование нормотимиков [30].

Как уже упоминалось ранее, в целом улучшение депрессивной симптоматики после ДС оценивает­ся многими специалистами как нестабильное, и за это могут быть ответственны ультракороткие стадии сонливости, особенно дремота в ранние утренние часы [80]. В связи с этим ДС, как правило, сочетают с другими фармакологическими и нефармакологи­ческими методами терапии АР Обобщенно возмож­ности закрепления эффекта ДС можно разделить на несколько основных направлений:

1)    применение антидепрессантов и нормотимиков. Этот подход усиливает эффективность монотерапии антидепрессантами, ускоряет начало действия антиде­прессантов, а также является эффективной стратегией лечения терапевтически резистентной депрессии [77]. Сочетание ДС с нормотимической терапией особенно важно в случае биполярной депрессии [30];

2)     использование смещения времени сна (shifting of sleep time) - один из основных методов, включенный в арсенал хронотерапии. Поскольку по­слеобеденный сон и сон в первые часы ночи обла­дают менее сильным депрессогенным эффектом, сообщается о возможном способе избежать возвра­та депрессивной симптоматики после проведенной ДС за счет комбинации ДС и последующего пере­носа времени сна на более ранний срок (sleep phase advance). При этом время пребывания в кровати при­ходится на период с 17.00 до 24.00 ч с последующим ежедневным в течение недели перемещением этого времени сна на один час позже до привычного режи­ма сна (23.00-06.00 ч). Этот метод позволяет паци­ентам более комфортно перенести период после ДС и терапевтически утилизировать присутствующую у них сонливость в дневное время. При этом, как пра­вило, не исключается параллельное использование медикаментозного антидепрессивного лечения [58]. Методика смещения фазы сна может быть построена и по более короткой, например, трехдневной схеме [77]. Необходимо подчеркнуть, что организация сме­щения фазы сна в рутинной клинической практике может быть достаточно сложной из-за несовпадения используемого графика «сон - бодрствование» у со­ответствующих пациентов с общеклиническим рас­порядком дня. В связи с этим чаще всего эту методи­ку используют в амбулаторных условиях;

3)    утренняя светотерапия после ДС способна предотвратить возврат депрессивной симптоматики после компенсирующего ночного сна у респондеров на ДС [77];

4)     использование ЭСТ и других методов: есть данные о положительном эффекте комбинации ДС с ЭСТ [45] или с утренней транскраниальной магнит­ной стимуляцией [33].

Клиническое значение комбинированного приме­нения самых различных хронотерапевтических мето­дов между собой и в сочетании с антидепрессантами и/или нормотимиками, а также с различными нефар­макологическими и психотерапевтическим подходами в случае как сезонных, так и несезонных АР получило свое признание: в последнем руководстве по хроноте­рапии АР данный терапевтический подход признается высокоприоритетным направлением [77]. Новые иссле­дования [69, 77, 80], касающиеся терапии биполярной депрессии, показывают оправданность и очевидную клиническую выгоду в этих случаях сочетания основных методов хронотерапии (ДС, светотерапии, смещение фазы сна - «тройной хронотерапевтический ансамбль», или комбинированная хронотерапия) и различных пси­хофармакологических средств (антидепрессанты, соли лития). В качестве оптимального алгоритма лечения би­полярной депрессии (в том числе и резистентной к тера­пии) предлагается использовать одновременно тоталь­ную или парциальную ДС (3 раза в неделю), утреннюю светотерапию и литий [27, 30]. В клинической практике (особенно в амбулаторных условиях) наиболее часто применяется следующий алгоритм терапии депрессии: на фоне текущей терапии антидепрессантами и/или нормотимиками сначала используют светотерапию, за­тем присоединяют ДС и смещение фазы сна на более раннее время. Тем не менее возможен индивидуальный график хронотерапии, наиболее оптимальным образом соответствующий интересам конкретного пациента и клинической динамике его состояния [77].

В заключение необходимо подчеркнуть, что на­копленные данные, касающиеся терапевтических возможностей хронобиологически ориентированных методов терапии, дают основание полагать, что их применение имеет хорошие клинические перспек­тивы. Особенно привлекательным в использовании хронотерапевтических подходов является их воздей­ствие на хронобиологические механизмы, так или иначе связанные с патогенезом АР Появление новых или возрождение «старых» методов терапии депрес­сии не является взаимоисключающим и спонтанным процессом, а представляет собой определенного рода клиническую эволюцию теоретических взглядов на вопросы, связанные с терапией АР, и практических подходов к их решению.

Список литературы

1. Аведисова А.С. Атипичная депрессия как модель для изучения ритмологических процессов // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, № 12. - С. 93-99.
2. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. - М.: Медицина, 1988. - 528 с.
3. Вовин Р.Я., Фактурович А.Я. Депривация сна как метод лечения эндогенных депрес­сий // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1985. - Т. 85, вып. 3. - С. 140-159.
4. Даниленко К.В. Роль световых воздействий в регуляции суточной, месячной и годовой цикличности у человека: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Новосибирск, 2009. - 34 с.
5. Иванова С.А. Психонейроиммуномодуляция в клинике и терапии невротических и аффективных расстройств: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Томск, 2000. - 43 с.
6. Колюцкая Е.В., Медведев В.Э. Субсиндромальное сезонное аффективное расстрой­ство: клиника и подходы к терапии // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2003. - № 5. - С. 193-194.
7. Корнетов А.Н., Самохвалов В.П., Корнетов Н.А. Ритмологические и экологические исследования при психических заболеваниях. - Киев: Здоровья, 1988. - 208 с.
8. Корнетов Н.А., Симуткин Г.Г. Патогенетические основы фототерапии и ее приме­нение в психиатрии (обзор] // Социальная и клиническая психиатрия. - 1994. - № 4. - С. 134-145.
9. Короленко Ц.П., Пасынкова Н.Р., Вольф Н.В. Сезонное аффективное расстройство: метод. пособие. - Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 2001. - 32 с.
10. Левин Я.И., Артеменко А.Р. Фототерапия. - М.: Три Л, 1996. - 80 с.
11. Медведев В.Э. Депрессивные фазы с осенне-зимним сезонным ритмом (клиника и терапия]: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2005.
12. Носачев Г.Н. Терапия эндогенных депрессий депривацией сна // Журн. не­вропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1985. - Т. 85, вып. 4. - С. 565-570.
13. Путилов А.А. Хронофизиологические механизмы, опосредующие действие яркого света на активность и настроение человека: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. - Томск, 1999. - 52 с.
14. Симуткин Г.Г. Клинико-конституциональные и хронобиологические закономерности при сезонных аффективных расстройствах: Автореф. дис ... д-ра мед. наук. - Томск, 2002. - 50 с.
15. Симуткин Г.Г. Альтернативные и дополнительные методы терапии депрессии. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2007. - 370 с.
16. Симуткин Г.Г. Особые паттерны течения аффективных расстройств. - Томск: Изд- во Том. ун-та, 2010. - 416 с.
17. Смулевич А.Б., Колюцкая Е.В., Гушанская Е.В., Медведев В.Э. К проблеме субсин- дромального сезонного аффективного расстройства // Психиатрия. - 2003. - № 1. - С. 24-28.
18. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б. К построению дименсиональной ритмологической модели депрессий // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т. 110, № 1. - С. 4-10.
19. Счастный Е.Д., Семке А.В., Размазова Л.Д. и др. Биологические и клинико-соци­альные механизмы развития аффективных расстройств (итоги комплексной темы НИР ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН, 2009-2012 гг.) // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. - № 5. - С. 18-27.
20. Хананашвили М.М. Сезонные депрессии (типология, клинико-прогностическое зна­чение и вопросы лечения): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2000. - 25 с.
21. Хронобиологическая гипотеза аффективных расстройств / Под ред. С.Н. Мосоло­ва. - М.: Аванпорт, 2014. - 352 с.
22. Шепенёв А.М. Сравнительные хронобиологические характеристики атипичной и не­атипичной депрессий // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - № 1. - С. 22-24.
23. American Psychiatric Association / Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5). - Arlington, VA: American Psychiatric Association, 2013. - 947 p.
24. Baghai T.C., Moller H.J., Rupprecht R. Recent progress in pharmacological and non­pharmacological treatment options of major depression // Curr. Pharm. Des. - 2006. - Vol. 12, No 4. - P. 503-515.
25. Barbini B., Benedetti F., Colombo C. et al. Dark therapy for mania: a pilot study // Bipolar Disord. - 2005. - Vol. 7 (1). - P. 98-101.
26. Barbini B., Colombo C., Benedetti F. et al. The unipolar-bipolar dichotomy and the response to sleep deprivation // Psychiatry Res. - 1998. - Vol. 79 (1). - P. 43-50.
27. Benedetti F., Barbini B., Cigala Fulgosi M. et al. Long term effects of combined total sleep deprivation and light therapy in the treatment of drug-resistant bipolar depression // J. Clin. Psychiatr. - 2005. - Vol. 66. - P. 1535-1540.
28. Benedetti F., Barbini B., Colombo C., Smeraldi E. Chronotherapeutics in a psychiatric ward // Sleep Medicine Reviews. - 2007. - Vol. 11. - P. 509-522.
29. Bouhuys A.L., van den Burg W., van den Hoofdakker R.H. The relationship between tiredness prior to sleep deprivation and the antidepressant response to sleep deprivation in depression // Biol. Psychiatry. - 1995. - Vol. 37 (7). - P. 457-461.
30. Colombo C., Lucca A., Benedetti F. et al. Total sleep deprivation combined with lithium and light therapy in the treatment of bipolar depression: replication of main effects and interaction // Psychiatry Res. - 2000. - Vol. 95 (1). - P. 43-53.
31. Dennis C.L., Stewart D.E. Treatment of postpartum depression, part 1: a critical review of biological interventions // J. Clin. Psychiatry. 2004. - Vol. 65 (9). - P. 1242-1251.
32. Desan P.H., Weinstein A.J., Michalak E.E. et al. A controlled trial of the Litebook light- emitting diode (LED) light therapy device for treatment of Seasonal Affective Disorder (SAD) // BMC Psychiatr. - 2007. - Vol. 7. - P. 38 (http://www.biomedcentral. com/1471-244X/7/38).
33. Eichhammer P. et al. Sleep deprivation in depression stabilizing antidepressant effects by repetitive transcranial magnetic stimulation // Life Sci. - 2002. -Vol. 70 (15). - P. 1741-1749.
34. Esquirol E. Mental maladies: a treatise on insanity. - Philadelphia, 1845. - P. 275-315.
35. Even C., Schroder C.M., Friedman S., Rouillon F. Efficacy of light therapy in nonseasonal depression: a systematic review // J. Aff. Disord. - 2007. - Vol. 108. - P. 11-23.
36. Frank E., Soreca I., Swartz H.A. et al. The role of interpersonal and social rhythm therapy in improving occupational functioning in patients with bipolar I disorder // Am. J. Psychiatr. - 2008. - Vol. 165. - P. 1559-1565.
37. Giedke H., Schwarzler F. Therapeutic use of sleep deprivation in depression // Sleep Med. Rev. - 2002. - Vol. 6 (5). - P. 361-377.
38. Gillin J.C., Buchsbaum M., Wu J. et al. Sleep deprivation as a model experimental antidepressant treatment: findings from functional brain imaging // Depress Anxiety. - 2001. - Vol. 14 (1). - P. 37-49.
39. Golden R.N., Gaynes B.N., Ekstrom R.D. et al. The efficacy of light therapy in the treatment of mood disorders : a review and meta-analysis of the evidence // Am J Psychiatry. - 2005. - Vol. 162. - P. 656-662.
40. Heinroth J. Lehrbuch der Storungen des Seelenlebens oder der Seelenstorung und ihre Behandlung vom rationalen Standpunkt aus entworfen. - Leipzig: Vogel, 1818. - S. 114.
41. Horne J.A., Ostberg O. A self-assessment questionnaire to determine morningness- eveningness in human circadian rhythms // Int J Chronobiol. - 1976. - Vol. 4. - P. 97-110.
42. Kasper S., Wehr T.A., Rosenthal N.E. Saisonal abhangige Depressionsformen (SAD). II. Beeinflussung durch Phototherapie und biologische Ergebnisse // Nervenarzt. - 1988. - Bd. 59, No 4. - S. 200-215.
43. Kraepelin E. Psychiatrie. Ein Lehrbuch fur Studierende und Arzte. 8. vollstandig umgearbeitete Auflage. - III Band - Klinische Psychiatrie - II Teil. - Leipzig: J.A. Barth, 1913. - S. 1183-1395.
44. Kripke D.F., Mullaney D.J., Atkinson M., Wolf S. Circadian rhythm disoreders in manic- depressives // Biological Psychiat. - 1978. - Vol. 13. - P. 335-351.
45. Kuhs H., Tolle R. Sleep deprivation therapy. Review // Biol Psychiatry.-1991. - Vol. 29. - P. 1129-1148.
46. Lam R.W., Tam E.M. A Clinician’s Guide to Using Light Therapy. - Cambridge, Cambridge University Press, 2009. - 172 р.
47. Lambert G.W., Reid C., Kaye D.M. et al. Effect of sunlight and season on serotonin turnover in the brain // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 1840-1842.
48. Lee T.M., Chan C.C. Dose-response relationship of phototherapy for seasonal affective disorder: a meta-analysis // Acta Psychiatr Scand. - 1999. - Vol. 99. - P. 315-323.
49. Lee T.M., Chan C.C., Paterson J.G. et al. Spectral properties of phototherapy for seasonal affective disorders meta-analysis // Acta Psychiatr Scand. - 1997. - Vol. 96, No 2. - P. 117-121.
50. Leibenluft E., Moul D.E., Schwartz P.J., Madden P.A., Wehr T.A. A clinical trial of sleep deprivation in combination with antidepressant medication // Psychiatry Res. - 1993. - Vol. 46 (3). - P. 213-227.
51. Lewy A.J., Rough J.N., Songer J.B. et al. The phase shift hypothesis for the circadian component of winter depression // Clin Neurosci. - 2007. - Vol. 9. - P. 291-299.
52. Lewy A.J., Wehr T.A., Goodwin F.K., Newsome D.A., Markey S.P. Light suppresses melatonin secretion in humans // Science. - 1980. - Vol. 210. - P. 1267-1269.
53. Murck H., Struttmann T., Czisch M. et al. Increase in amino acids in the pons after sleep deprivation: a pilot study using proton magnetic resonance spectroscopy // Neuropsychobiology. - 2002. - Vol. 45 (3). - P. 120-123.
54. Papousek M. Chronobiologische Aspekte der Zyklothymie // Fortschr Neurol Psychiatr. - 1975. - Bd. 43. - S. 381-440.
55. Parry B.L., Curran M.L., Stuenkel C.A. et al. Can critically timed sleep deprivation be useful in pregnancy and postpartum depressions? //J Affect Disord. - 2000. - Vol. 60 (3). - P. 201-212.
56. Pflug B., Tolle R. Therapie endogener Depressionen durch Schlafentzug // Nervenarzt. - 1971. - Bd. 42. - S. 117-124.
57. Phelps J. Dark therapy for bipolar disorder using amber lenses for blue light blockade // Med Hypotheses. - 2008. - Vol. 70. - P. 224-229.
58. Psychiatrie und Psychotherapie / Hrsg. M. Berger, R.-D.Stieglitz. - Jena: Urban& Fischer, 2000. - 1089 s.
59. Riemann D., Voderholzer U., Berger M. Sleep and sleep-wake manipulations in bipolar depression // Neuropsychobiology. - 2002. - Vol. 45 (Suppl. 1). - P. 7-12.
60. Roberts J.E. Light and immunomodulation // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2000. - Vol. 917. - P. 435-445.
61. Rosenthal N.E., Sack D.A., Gillin J.C. et al. Seasonal affective disorder; a description of the syndrome and preliminary findings with light therapy // Arch Gen Psychiat. - 1984. - Vol. 41. - P. 72-80.
62. Salib E., Cortina-Borja M. Effect of month of birth on the risk of suicide // Br. J. Psychiatr. - 2006. - Vol. 188. - P. 416-422.
63. Sasse J. Plasmakonzentrationen von Prolaktin, Cortisol, Trijodthyronin und Thyroxin bei Schlafentzug-Respondern unter Tryptophan-Depletion im Rahmen einer endogenen Depression: Diss. Dr. med. - Berlin, 2000. - 62 s.
64. Schulte W. // Probleme der pharmakopsychiatrischen Kombinations - und Langzeitbehandlung / Hrsg. Petrilowitsch. - Basel: Karger, 1966. - S. 150-169.
65. Sit D., Wisner K.L., Hanusa B.H. et al. Light therapy for bipolar disorder: a case series in women // Bipolar Disord. - 2007. - Vol. 9. - P. 918-927.
66. Staedt  J., Pless-Steinkamp C., Herfeld F. et al. Einfluss erhohter Umgebungslichtintensita t auf die Verweildauer von stationa r behandelten depressiven Patienten // Nervenheilkunde. - 2009. - Bd. 4. - S. 223-226.
67. Terman J.S., Terman M., Lo E.S., Cooper T.B. Circadian time of morning light administration and therapeutic response in winter depression // Arch Gen Psychiatr. - 2001. - Vol. 58. - P. 69-75.
68. Terman M. Blue in the face // Sleep Med. - 2009. - Vol. 10 (3). - P. 277-278.
69. Terman M. Evolving applications of light therapy // Sleep Med Rev. - 2007. - Vol. 11. - P. 497-507.
70. The pineal gland in vertebrates including man. Progress in brain research / eds. J. Ariens Kappers. - Amsterdam, 1979.
71. Tuunainen A., Kripke D.F., Endo T. Light therapy for non-seasonal depression // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - Vol. 2. - CD004050.
72. Wehr T.A., Sack D.A., Rosenthal N.E. Seasonal affective disorder with summer depression and winter hipomania // Amer J Psychiat. - 1988. - Vol. 144. - P. 1602-1603.
73. Wehr T. A., Wirz-Justice A. Circadian rhithm mechanisms in affective illness and in antideprissant drug action // Pharmacopsychiat. - 1982. - Vol. 15. - P. 31-39.
74. Wehr T.A., Turner E.H., Shimada J.M. et al. Treatment of rapidly cycling bipolar patient by using extended bed rest and darkness to stabilize the timing and duration of sleep // Biol Psychiatry. - 1998. - Vol. 43 (11). - P. 822-828.
75. Wilder-Smith A., Mustafa F.B., Earnest A. et al. Impact of partial sleep deprivation on immune markers // Sleep Med. - 2013. - Vol. 14 (10). - P. 1031-1040.
76. Wirz-Justice A., Benedetti F., Berger M.et al. Chronotherapeutics (light and wake therapy) in affective disorders // Psychol. Med. - 2005. - Vol. 35(7). - P. 939-944.
77. Wirz-Justice A., Benedetti F., Terman M. Chronotherapeutics for affective disorders. A clinician’s manual for light and wake therapy / 2-nd rev. ed. - Basel: Karger, 2013. - 124 р.
78. Wirz-Justice A., Quinto C., Cajochen C. et al. A rapid-cycling bipolar patient treated with long nights, bedrest, and light // Biol Psychiatry. - 1999. - Vol. 45 (8). - P. 1075-1077.
79. Wu J.C., Bunney W.E. The biological basis of an antidepressant response to sleep deprivation and relapse: review and hypothesis // Am J Psychiatry. - 1990. - Vol. 147 (1). - P. 14-21.
80. Wu J.C., Kelsoe J.R., Schachat C. et al. Rapid and sustained antidepressant response with sleep deprivation and chronotherapy in bipolar disorder // Biol Psychiatr. - 2009. - Vol. 66 (3). - P. 298-301.

CHRONOBIOLOGICAL APPROACH TO THERAPY OF AFFECTIVE DISORDERS

Simutkin G.G.

Institution of Russian Academy of Medical Sciences Mental Health Research Institute of Siberian Branch of RAMSci, Tomsk

SUMMARY: In this review the historical, clinical and therapeutic aspects of the basic methods of chronotherapy in affective disorders have been considered: bright light therapy, dark therapy, sleep deprivation and sleep phase shift. These methods are most commonly used in clinical practice in combination with each other or with other pharmacological, non-pharmacological treatment of affective disorders. Clinical efficacy and tolerability of chronotherapy makes it an important clinical tool.

KEY WORDS: affective disorder, seasonal depression, chronotherapy, light and dark therapy, sleep deprivation, sleep phase shift.

CONTACTS: simutkin@pochta.ru