Когнитивные нарушения при сахарном диабете второго типа

Умеренное когнитивное снижение (УКС, англ. MCI - mild cognitive impairment) - симптомокомплекс нарушений познавательных функций, степень вы­раженности которых не нарушает способности к са­мообслуживанию и самостоятельному проживанию в привычных условиях, но существенно ограничивает способности адаптации к новым ситуациям, усвое­ния новых навыков и применения недавно усвоенных навыков.

Необходимо отметить, что с позиций клиниче­ской психиатрии УКС не является самостоятельным клиническим синдромом, а представляет собой симптомокомплекс в структуре церебрастенического либо психоорганического синдромов, находящий­ся в неразрывной связи с эмоционально-волевыми нарушениями. Его «обособление» связано с тем, что проблемами органической психической патоло­гии в практическом здравоохранении в настоящее время больше занимаются неврологи, терапевты, эндокринологи, нежели психиатры. Когнитивные нарушения могут быть выявлены врачом, не имеющим специальных познаний в психиатрии, с помощью лег­ко осваиваемых стандартизированных нейропсихо­логических методик, в то время как выявление и ква­лификация эмоционально-волевых нарушений при органической патологии головного мозга требуют навыка клинико-психопатологического исследова­ния. Тем не менее термин «УКС» в настоящее время активно используется в литературе, скорее в качест­ве условной конструкции, облегчающей взаимопони­мание врачей различных специальностей.

Актуальность изучения УКС определяется тем, что вероятность его прогрессирования с конверсией в сосудистую либо атрофическую деменцию в воз­растной группе старше 65 лет составляет 5-15 % в год [3]. Распространенность самого УКС у лиц стар­ше 65 лет - до 25 % населения соответствующих воз­растных групп, что в пересчете на возрастную струк­туру населения РФ составляет около 8,3 млн чел.

Сахарный диабет второго типа (СД2) - распространенное у пожилых хроническое неинфекционное заболевание: учтенная болезненность в возрастной группе старше 60 лет в РФ достигает 8 %, общее число учтенных больных - более 2,8 млн чел., а про­гнозная фактическая численность больных - более 9 млн чел [2, 10]. СД2 является важным независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии, в том числе ее форм, угрожающих жизни (инфаркт миокарда, инсульт, хроническая недостаточность кровообращения). По мнению некоторых иностран­ных авторов [14], СД2 и УКС - два патологических состояния, наиболее распространенных у пожилых, что позволяет ставить вопрос о том, случайна ли их коморбидность.

Сходство СД2 и УКС с точки зрения эпидемиоло­гии состоит не только в высокой распространенно­сти, но также в низкой выявляемости обоих состоя­ний и в недостаточной обращаемости пациентов за медицинской помощью, несмотря на потенциально фатальные последствия. Симптоматика обоих пато­логических состояний нарастает постепенно и в те­чение длительного срока не приводит к выражен­ным нарушениям адаптации. Между тем лечебные вмешательства наиболее эффективны на начальных стадиях как когнитивного снижения, так и нарушений углеводного обмена. Исследование когнитивных процессов не входит в существующие стандарты обследования пациентов с СД2, а исследования толе­рантности к глюкозе нет в рекомендациях по обсле­дованию пациентов с УКС.

Как УКС, так и деменция весьма распростране­ны у пациентов с СД2. При обследовании с исполь­зованием нейропсихологических тестов умеренное когнитивное снижение выявляется у 70-80 % паци­ентов, т. е. в 3 раза чаще, чем в общей популяции пожилых [4, 9, 11-13]. Эпидемиологические иссле­дования деменций позднего возраста, опубликован­ные в англоязычной литературе, по данным обзора [14], позволяют сделать заключение о том, что на­личие диагноза СД2 у представителей исследуемой группы в 2 раза повышает риск развития болезни Альцгеймера (БА) с поздним началом по сравнению с лицами того же возраста, не страдающими СД2. Когнитивные нарушения существенно снижают каче­ство жизни и уровень социальной адаптации больных СД2 [11]. Когнитивные нарушения при СД2 не явля­ются следствием сосудистых осложнений заболева­ния или побочных эффектов лекарственных средств, применяемых для лечения СД2, поскольку они выяв­ляются у больных с субклиническим нарушением то­лерантности к глюкозе и у больных СД2, никогда не получавших сахароснижающих препаратов.

Несмотря на то что когнитивные нарушения при СД2 изучаются почти 100 лет [28], когда они трак­товались в рамках концепции «центральной нейро­патии», развивающейся вследствие гипергликемии, по механизму развития диабетической полинейро­патии, в современной литературе отсутствует еди­ное мнение как об их клинической картине, так и о патогенезе. Часть авторов [11, 27] утверждает, что УКС при СД2 клинически ближе к когнитивным нарушениям при сосудистых заболеваниях головного мозга и развивается в связи с макро- и микрососу­дистыми осложнениями СД2. В других работах [12, 13] в качестве ведущих составляющих УКС при СД2 описываются в том числе нарушения вербальной па­мяти и оптико-пространственных функций, что более характерно для БА, а не для сосудистой деменции. Данные прижизненной нейровизуализации мозга выявляют различные варианты изменений: сочета­ние глобальной атрофии, субкортикальной атрофии, лейкоареоза и лакунарных, но не крупных инфарктов [37], изолированных инфарктов гиппокампа, спо­собных вызвать «альцгеймероподобную» клинику при сосудистой этиологии поражения [41]. В боль­шинстве случаев МРТ-исследований выявляются диффузные атрофические изменения, считающиеся «маркером» БА с поздним началом, что противоре­чит «сосудистому» характеру клинической картины когнитивного снижения [27]. В исследовании Adult Changes in Thought Study у пациентов, страдавших деменцией и СД2, было выявлено преобладание сосудистых изменений (микроинфаркты), в отличие от пациентов с деменцией без СД2, у которых ос­новным типом изменений была диффузная атрофия с отложением бета-амилоида [36]. В других иссле­дованиях демонстрируется большая частота атро­фических изменений именно у дементных пациентов с СД2 [27]. Наконец, по данным работы [39], риск де­менции у больных СД2 повышается при наличии по­вторных эпизодов тяжелой гипогликемии, которая, в свою очередь, может быть обусловлена нарушени­ями комплаенса на фоне УКС.

Таким образом, особенности клиники и патоге­неза органических психических расстройств с веду­щим симптомокомплексом когнитивного снижения у больных СД2 требуют дальнейшего изучения, в том числе актуальны исследования клинико-психопа­тологического плана, подразумевающие не только констатацию наличия симптомокомплексов когни­тивного снижения либо деменции, но выделение и описание ведущих синдромов и закономерностей их динамики. В цитируемых выше работах послед­них лет подобных сведений нет, так как их авторы, по большей части, являются специалистами не в обла­сти психиатрии, а в областях кардиологии, невроло­гии и эндокринологии.

Приведенные данные касаются одной стороны патогенетических взаимосвязей СД2, УКС и демен­ции, т. е. развития когнитивной несостоятельности как следствия гипергликемии, гипогликемии, сосу­дистых осложнений СД2 или их сочетания. Однако при обсуждении взаимосвязей СД2 и УКС нельзя не учесть, что сам СД2 - состояние с неуточненной эти­ологией. Согласно существующим представлениям, ведущими звеньями патогенеза СД2 являются периферическая инсулинорезистентность и компенсатор­ная гиперинсулинемия, сменяющаяся в дальнейшем истощением островкового аппарата поджелудочной железы. Механизм формирования периферической инсулинорезистентности в настоящее время не выя­снен. Однако в литературе последних лет появились данные о том, что периферическая инсулинорези­стентность может быть следствием инсулинорези­стентности нейронов головного мозга. В обзорной работе [14] приведены данные о том, что в ряде отде­лов мозга, в том числе в гипоталамусе и гиппокампе, имеется как высокая концентрация инсулина (выше таковой в периферических тканях), так и высокая плотность рецепторов к инсулину и к инсулиноподоб­ному фактору роста. Известно, что нейроны и астроциты могут вырабатывать инсулин как сами (о чем свидетельствует выявление в данных клетках мРНК инсулина), так и получать его через гемато-энцефа­лический барьер с помощью специфического белка-переносчика. При этом мозг обоснованно считается нечувствительным к инсулину органом в том плане, что белок-переносчик глюкозы в нейронах и астроцитах к концентрации инсулина нечувствителен. По данным работ [14, 24], связывание инсулина с ней­рональными рецепторами ведет не к активации тран­спорта глюкозы, а на клеточном уровне - к активации ряда протеинкиназ, деполяризации мембраны и из­менению экспрессии ряда генов, связанных с фун­кциями цитоскелета (ген тубулина), контролем роста аксонов, пролиферацией клеток-предшественников нейронов, катаболизмом бета-амилоида, апоптозом; на органном уровне - к изменению чувствительности нейронов к нейромедиаторам иной химической при­роды (моноамины, ацетилхолин, возбуждающие ами­нокислоты), изменению соотношения растворимой и фибриллярной форм бета-амилоида, модификации процессов долговременной постсинаптической потенциации и, как следствие, нейропластичности; на организменном уровне - к модификации эффектов гормонов, регулирующих аппетит (адипонектин, лептин, грелин), изменениям секреции гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) и контринсулярных гормонов (АКТГ, соматотропин). В том числе известно, что микроинъекция инсулина в область гипоталамуса вызывает преходя­щую инсулинорезистентность ткани печени.

С учетом сказанного перечисленные авторы пред­полагают, что инсулинорезистентность нейронов мо­жет как приводить к периферической инсулиноре­зистентности (клиническая манифестация СД2), так и запускать нейродегенеративный процесс, харак­терный для БА, с явлениями апоптоза, накопления фибриллярного бета-амилоида и внутриклеточных фибрилл тау-белка. В более ранних по времени ра­ботах [22, 23] показано, что у пациентов с БА без кли­нических проявлений СД2 снижена плотность рецеп­торов к инсулину в тканях головного мозга, снижен уровень инсулина в цереброспинальной жидкости и повышен уровень инсулина плазмы; перечислен­ные показатели коррелируют с тяжестью заболева­ния. Все это позволило авторам выдвинуть гипотезу «диабета третьего типа», состояния облигатной коморбидности БА и СД2, при этом БА рассматривает­ся как следствие центральной инсулинорезистентно­сти, а СД2 - периферической.

Следует подчеркнуть, что все приведенные выше данные о роли центральной инсулинорезистентности в патогенезе деменций допускают и иную трактовку. Центральная инсулинорезистентность может быть не причиной нейродегенеративного процесса или распространенных гипоксических изменений нервной ткани, а их следствием. Однако центральная инсулинорезистентность способна вызвать периферическую инсулинорезистентность - «ядро» патогенеза СД2. Возникнув как следствие нейродегенерации и центральной инсулинорезистентности, СД2 уско­ряет старение мозга по сосудистому механизму, что, в свою очередь, усугубляет центральную инсулинорезистентность и формирует «порочный круг» взаим­ного отягощения. Следствием этого круга являются конверсия умеренного когнитивного снижения в де­менцию альцгеймеровского или смешанного типов и прогрессирование СД2.

Если приведенные соображения верны, то воз­действие на нарушенный обмен нейромедиаторов может способствовать преодолению инсулинорези­стентности. Действительно, на стрептозотоциновой модели БА показано, что назначение антидементных средств, ингибиторов ацетилхолиэстеразы, такри- на и донепезила [34], мемантина [32], предотвра­щает индуцированный внутримозговым введением стрептозотоцина дефицит памяти у лабораторных животных. В качестве клинического следствия можно предположить, что назначение пациенту с СД2 и УКС одного из лекарственных средств, эффективных при нейродегенеративных заболеваниях позднего воз­раста, будет как снижать выраженность самого ког­нитивного снижения, так и предотвращать конвер­сию умеренного когнитивного снижения в деменцию в результате разрыва патогенетического «порочного круга».

Одной из актуальных проблем современной геронтопсихиатрии является выделение подгрупп пациентов с УКС, нуждающихся в раннем назначении препаратов базисной терапии деменций (ингибитор ацетилхолинэстеразы либо мемантин). В роли такой подгруппы (если приведенные соображения верны) могут выступать пациенты, у которых УКС сочетает­ся с СД2 либо нарушением толерантности к глюкозе. Дополнительной выгодой для этих пациентов может стать снижение числа одновременно назначаемых лекарственных средств, так как вместо двух лекарст­венных препаратов (для коррекции когнитивных на­рушений и гипергликемии) будет назначаться един­ственный препарат базисной терапии деменций или иное лекарственное средство, эффективное при ней­родегенеративных заболеваниях.

В связи со сказанным, целью настоящей работы было получение предварительных данных о влиянии одного из препаратов базисной терапии деменций на когнитивные функции и показатели углеводного обмена у пациентов с УКС, сочетающимся с СД2.

Пациенты и методы исследования

Для достижения поставленной цели на базе диспансерного отделения № 1 и консультативно­го отдела Воронежского областного клиническо­го психоневрологического диспансера (ВОКПНД) было проведено открытое несравнительное про­спективное исследование влияния ривастигмина 6 мг/сут (оральная форма) на когнитивные функции и уровень глюкозы крови у пациентов с УКС, соче­тающимся с СД2. Для диагностики УКС использова­лись модифицированные диагностические критерии Рetersen R.S., Touchon J. [31]. Наличие СД2 и стадия его течения (компенсация, субкомпенсация, декомпенсация) устанавливались на основании письмен­ного заключения врача-эндокринолога в медицин­ской документации. В исследовании приняли участие 28 пациентов (мужчины - 9, женщины - 19) в возра­сте от 55 до 72 лет.

Выбор препарата был обусловлен следующим. Имеющиеся литературные данные [38] свидетель­ствуют о том, что ривастигмин может уменьшать выраженность когнитивных нарушений у больных УКС, при этом не повышает уровень смертности. Его способность предотвращать «конверсию» УКС в деменцию остается предметом дискуссии. В то же время некоторые исследователи [25] предполагают, что ривастигмин за счет двойного ингибирующего действия на ацетихолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу может замедлять прогрессирование нейро­дегенерации.

В клиническом плане симптомокомплекс УКС у включенных в исследование пациентов характеризо­вался следующим. Ведущей активно предъявляемой жалобой было ухудшение памяти на текущие собы­тия, неспецифичное к какой-либо модальности или виду ситуаций (пациенты с равным успехом забывали текущее число, имя только что увиденного человека, съеденные блюда и сдачу в магазине). У большинства больных отмечался феномен реминесценции, относи­мый ими также к нарушениям памяти (имя давно зна­комого человека или нужный номер телефона «верте­лись на кончике языка», но не могли быть произвольно воспроизведены). При этом через некоторое время, при снижении эмоционального напряжения, казалось бы, забытая информация вспоминалась.

Утрата ранее приобретенных моторных и когни­тивных навыков, включая достаточно сложные (во­ждение автомобиля, пользование компьютером), не была характерна для обследованных больных. В то же время имели место выраженные трудности при­обретения новых навыков (так, одна из пациенток, дважды пройдя курсы пользователей персонального компьютера, не могла выполнить даже элементарные операции типа сохранения файла), что в ряде случа­ев вело к снижению профессиональной адаптации. При этом больные продолжали успешно выполнять хорошо освоенные ранее трудовые операции. При общей сохранности речевых функций у части пациентов, перенесших ранее острые нарушения мозгового кровообращения, отмечались явления негрубой амнестической дисфазии, проявлявшейся затруднени­ями при подборе слов в беседе.

В ходе клинического интервью обращали на себя внимание прежде всего ригидность мышления боль­ных, трудности отвлечения от избранной темы бе­седы, «застревание» на мелких подробностях, зача­стую с потерей общей нити разговора. Выраженных нарушений памяти на события жизни не отмечалось, основные факты биографии излагались в верной по­следовательности, хотя не всегда с верной привязкой ко времени события. Способность к суждению также грубо не нарушалась, имела место формальная кри­тика к имеющимся когнитивным расстройствам. В то же время при обсуждении сравнительно отвлеченных тем можно было подметить шаблонность суждений больных, косную приверженность оценкам, сформи­рованным в молодости, либо некритическое доверие к авторитетам. При выполнении нейропсихологи­ческих тестов обращала на себя внимание истощаемость, быстрое снижение продуктивности работы при увеличении ее длительности.

Эмоционально-волевая сфера характеризо­валась выраженной лабильностью, склонностью к быстро истощаемым аффектам, в ряде случаев достигающей уровня слабодушия. Наиболее бур­ные эмоциональные реакции отмечались при обна­ружении когнитивной несостоятельности больных. При этом высказывания пациентов приобретали внешне обвиняющий характер - «картинки на блан­ке слишком мелкие», «Вы слишком быстро прочи­тали задание», что является косвенным признаком снижения критических и прогностических возмож­ностей. Помимо эмоциональной лабильности для большинства обследованных была характерна до­статочно выраженная тревожность, проявлявшая­ся вербализуемым беспокойством в ходе обследо­вания и отдельными соматическими симптомами (дрожь в голосе, ощущение «комка в горле», тахи­кардия в покое).

В использованных нами модифицированных диагностических критериях УКС по [31] существенным признаком является ухудшение когнитивных функ­ций пациента «в последнее время», т. е. прогресси­рующий характер состояния. В данном исследовании мы понимали «последнее время» как «не менее чем в течение последних полугода», что позволяло разли­чить УКС от преходящих потенциально обратимых ко­лебаний психического тонуса и работоспособности, обусловленных изменениями соматического фона (артериальное давление, гликемия).

Фоновая соматическая и неврологическая па­тология у участников исследования характери­зовалась следующим. Помимо СД2 у 26 (92,9 %) пациентов отмечалась гипертоническая болезнь, у 23 (82,1 %) - ишемическая болезнь сердца (ста­бильная стенокардия напряжения, атеросклероти­ческий кардиосклероз, постинфарктный кардио­склероз), у 14 (50,0 %) - хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, не исключающие при­ем ривастигмина (хронический панкреатит, хрони­ческий холецистит), у 12 (42,9 %) - мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит вне обострения.

Со стороны центральной нервной системы у всех включенных пациентов неврологом выявлялась дисциркуляторная энцефалопатия II-III стадии. Со сто­роны периферических нервов у 9 (32,1 %) больных определялась диабетическая полинейропатия с преобладанием расстройств чувствительности. Инфаркт миокарда в анамнезе имел место у 8 (28,6 %) паци­ентов, острое нарушение мозгового кровообраще­ния - у 11 (39,3 %) пациентов. Таким образом, у по­давляющего большинства участников исследования имелись хронические заболевания сердечно-сосу­дистой системы, что объясняет «сосудистую» окра­ску клинической картины психических расстройств.

Проведенное исследование имело пилотный ха­рактер и не претендует на окончательное решение вопроса о полезности препаратов базисной тера­пии деменций для пациентов с УКС, сочетающимся с СД2. Его основные методические недостатки - от­сутствие контрольной группы, рандомизации и ма­лое число пациентов, что не позволяет с достаточной степенью объективности и доказательности судить, связано ли улучшение когнитивных функций и сниже­ние гликемии с фармакологическим действием собственно ривастигмина либо с плацебо-эффектом или со спецификой течения УКС и СД2 в обследованной выборке. Тем не менее полученные данные в опреде­ленной степени подтверждают предположение о том, что назначение препарата базисной терапии деменций пациенту с СД2 и УКС может привести как к улуч­шению когнитивных функций, так и к положительной динамике показателей углеводного обмена. Клини­ческая картина УКС и ассоциированных с ними эмо­ционально-волевых нарушений у участников нашего исследования в традиционной отечественной систе­матике соответствует умеренно выраженному сосу­дистому психоорганическому синдрому. «Альцгеймероподобных» клинических картин, описанных в англоязычных работах по когнитивному снижению при СД2, нам обнаружить не удалось. В частности, в отличие от данных [15], нам не удалось отметить у обследованных больных признаков апатического симптомокомплекса - снижения уровня побуждений, уплощенности аффективных реакций. В то же время отсутствие пациентов с «альцгеймероподобной» кли­нической картиной в изученной нами ограниченной когорте больных не исключает их наличия в больших по объему выборках пациентов с УКС и СД2. Кроме того, «сосудистая» окраска клинической картины УКС у пациентов с СД2 не исключает как роли нейродеге­нерации в генезе УКС, так и риска его быстрого про­грессирования с «конверсией» в деменцию. Более того, по нашему мнению, пациенты с УКС на фоне СД2 - одна из групп высокого риска такой «конвер­сии», что и является одним из оснований к раннему применению препаратов базисной терапии демен­ций. Способность ривастигмина улучшать когнитив­ные функции у пациентов с различными вариантами интеллектуально-мнестических расстройств в целом хорошо известна. Так, прием ривастигмина улучшал когнитивные функции в ограниченной выборке пациентов, у которых данный УКС развился после суб­арахноидального кровоизлияния [40] . Согласно дан­ным исследования InDDEx [19], длительная терапия ривастигмином способна замедлить «конверсию» УКС в деменцию альцгеймеровского типа у женщин с данным симптомокомплексом. Некоторые авторы [18, 38], напротив, считают, что способность рива­стигмина замедлять «конверсию» УКС в деменцию не доказана и не рекомендуют его применение. При приеме центральных ингибиторов ацетилхолинэс­теразы отмечалось лишь кратковременное (3-6 ме­сяцев) улучшение когнитивных функций [38]. Таким образом, результаты нашего исследования не проти­воречат имеющейся информации об эффектах рива­стигмина при УКС.

Публикаций, специально посвященных динамике гликемии на фоне приема ингибиторов ацетилхолинэстеразы центрального действия, в доступной отечественной и англоязычной литературе нам обна­ружить не удалось, что свидетельствует об опреде­ленной новизне полученных данных. Эти результаты требуют подтверждения в дальнейших исследованиях, спланированных в соответствии с принципами доказательной медицины.

Для психиатрии значительный интерес представ­ляет еще одна сторона взаимосвязей когнитивного снижения и СД2 - влияние метаболических побоч­ных эффектов антипсихотической фармакотерапии на выраженность симптомов нейрокогнитивного де­фицита у больных шизофренией. По существующим литературным данным, обобщенным в обзоре [1], частота метаболического синдрома, одной из со­ставляющих которого являются СД2 либо нарушение толерантности к глюкозе, у больных шизофренией в 2-4 раза превышает таковую в общей популяции. Заболеваемость СД2 у больных шизофренией в кон­це ХХ в. оценивалась в 14,9 % [6]. Факторы повышенного риска СД2 у больных шизофренией включают, в том числе, общие генетические детерминанты, осо­бенности поведения, субклиническое хроническое воспаление [1]. Как подчеркивается в работе [6], повышенный риск СД2 у больных шизофренией описан в 1926 г, задолго до появления первых антипсихотиков. Тем не менее антипсихотическая фармакоте­рапия с использованием препаратов как второй, так и первой генерации является существенным фактором риска СД2 у больных шизофренией.

Вопросу о влиянии метаболических побочных эффектов антипсихотиков на выраженность нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией было посвящено исследование [26]. В исследовании было установлено, что больные шизофренией с призна­ками метаболического синдрома имеют большую выраженность нейрокогнитивного дефицита в плане общего темпа психических процессов, функций внимания, рабочей памяти и способности к решению проблем, в сравнении с больными шизофренией без метаболических расстройств. В то же время назначе­ние больным шизофренией с СД2 либо нарушением толерантности к глюкозе антидиабетического препа­рата пиоглитазона не снизило выраженность нейрокогнитивного дефицита [35].

Из приведенных данных можно заключить, что СД2 у больных шизофренией не только повышает риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений [7], но и увеличивает выраженность нейрокогнитивного дефицита, что затрудняет проведение реабилита­ционных мероприятий и ухудшает прогноз заболе­вания. Настороженность в отношении возможного возникновения СД2 необходима и уместна не только при назначении «атипичных» антипсихотиков, но так­же и при использовании «классических» препаратов, включая галоперидол. Возможности медикаментоз­ной коррекции СД2 и вызванного им «дополнитель­ного» когнитивного снижения у больных шизофре­нией требуют отдельного обсуждения, выходящего за рамки данной статьи.

Выводы