Нейровоспалительная гипотеза шизофрении и некоторые новые терапевтические подходы

Шизофрения - одно из наиболее распространен­ных психических расстройств, характеризующееся сочетанием продуктивной (галлюцинаторно-бре­довой, кататоно-гебефренной, аффективной и др.) и негативной (апатия, абулия, алогия, эмоциональ­ная и социальная отгороженность и др.) симпто­матики, поведенческих и когнитивных нарушений (памяти, внимания, мышления и др.) и приводящее к неблагоприятным социальным и экономическим последствиям [5, 16, 19, 24, 28]. На протяжении последних 40 лет доминирующей гипотезой в па­тогенезе развития шизофрении является дофами­новая, базирующаяся на доказательствах того, что дофамин-стимуляторы вызывают психотические расстройства, а действие антипсихотических лекар­ственных препаратов происходит за счет блокирования дофаминовых D2-рецепторов [6, 37, 38, 103]. Однако, несмотря на успехи психофармакотерапии, достигнутые в последние годы, и появление большо­го числа новых антипсихотиков, проблема лечения больных шизофренией еще далека от решения. Так, например, негативная симптоматика и когнитивные нарушения лишь частично поддаются терапии ти­пичными и атипичными нейролептиками, а по дан­ным Conley R.R. И Buchanan R.V. (1997) [42] до 25% всех пациентов, страдающих шизофренией, остают­ся резистентными к проводимому лечению антипсихотиками. Это создает необходимость дальнейшего изучения других нейрохимических патофизиологи­ческих механизмов, вовлеченных в развитие симпто­мов шизофрении, и разработки новых терапевтиче­ских подходов [17].

Одной из таких альтернативных гипотез патоге­неза шизофрении, имеющих давнюю историю, яв­ляется нейровоспалительная. Ее родоначальником был Вагнер фон Яурегг (1857-1940 гг), австрийский психиатр, лауреат Нобелевской премии по физи­ологии и медицине 1927 года за разработку мето­дики малярийной терапии при лечении Dementia paralytica. Задолго до создания маляриятерапии сифилиса Вагнер фон Яурегг занимался изучением «лихорадочной» терапии при психозах, основанной на наблюдении за душевнобольными во время эпи­демий тифа. В 1887 году Вагнер фон Яурегг опубли­ковал своего рода мета-анализ, в котором сравнил наблюдения психиатров из других стран в период эпидемии тифа и отметил, что показатель заражен­ности персонала вдвое превышал таковой у душевнобольных [120]. Эти данные послужили отправной точкой для дальнейшего развития пирогенной тера­пии, при которой применялись ослабленные штам­мы тифозной сальмонеллы, малярийного плазмодия и микобактерии туберкулеза. Несмотря на отсутст­вие клинического применения пирогенной терапии в настоящее время, общие иммунологические меха­низмы этих методик представляют особый интерес, так как согласно современным представлениям все три описанных выше инфекционных агента вызывают активацию иммунного ответа I типа. А проводимые в последние годы иммунологические исследования указывают на дисбаланс между иммунным ответом I и II типов при шизофрении с гиперактивацией отве­та II типа и недостаточностью реакций I типа [80].

Изучению иммунологических нарушений у боль­ных шизофренией посвящено значительное число исследований, проведенных в том числе отечест­венными психиатрами, которые еще во второй по­ловине XX столетия показали, что шизофренический процесс на всем его протяжении, независимо от его формы течения и характера психопатологических проявлений, сопровождается сдвигом в гумораль­ной и клеточной системах иммунитета. Результатом работ И.Г. Равкина с соавт. (1969) [20], П.Ф. Малкина с соавт. (1950) [14], О.В. Кербикова (1962) [7], Г.Ю. Малиса (1957, 1959) [12, 13] явился вывод о сложном изменении общей иммуно­логической реактивности у больных шизофренией и о связи изменения этой реактивности с эффек­тивностью терапии. С.Ф. Семенов (1962) [21] об­наружил в крови больных шизофренией антигены мозга и противомозговые антитела, что позволи­ло ему сформулировать гипотезу аутоиммунного патогенеза шизофрении. R. Heath и соавт. (1967) [54], изучавший на протяжении длительного време­ни токсические свойства сыворотки крови больных шизофренией, пришел к выводу, что обнаруженный им токсический фактор - тараксетин является про­тивомозговым антигеном, относящимся к иммуно­глобулину класса G. Он доказал способность этого иммуноглобулина проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и повреждать нейроны цен­тральной нервной системы. Сходные данные были представлены Г.А. Вилковым с соавт. (1984) [2], кото­рый с помощью ультраструктурных и биохимических исследований показал повреждающее воздействие фракцией иммуноглобулина класса G на мозг экспе­риментальных животных.

Проводились исследования по изучению взаимо­связи аутоиммунной и дофаминовой гипотез разви­тия шизофрении. На основании анализа накопленных данных ГИ. Коляскина с соавт. (1990) [9] выдвинули предположение о том, что аутоиммунный процесс может касаться непосредственно структур дофами­новой системы на уровне дофаминовых рецепторов с образованием антирецепторных антител со стиму­лирующим и блокирующим действием, которые мо­гут стимулировать постсинаптические дофаминовые рецепторы, приводить к значительному высвобождению дофамина из дофаминергических нейронов и способствовать накоплению дофамина [9].

Иммунологическим нарушениям отводится важ­ная роль не только в развитии и течении эндоген­ных психозов, но и в формировании резистентно­сти к фармакотерапии. Н.В. Говорин, А.Н. Ложкина (1991) [4] показали, что у больных параноидной ши­зофренией с резистентностью к психофармакоте­рапии, по сравнению с нерезистентными больными, отмечалось статистически достоверное увеличение в сыворотке крови антител к аминазину, трифтазину и галоперидолу. Подтверждением важной роли иммунологических нарушений в формировании те­рапевтической резистентности выступали и поло­жительные результаты применения иммуномодуляторов левамизола и тималина в лечении больных эндогенными психозами, резистентными к психо­фармакотерапии. При этом положительный клиниче­ский эффект был связан с нормализацией иммуно­логических параметров [3, 11, 15, 22, 23]. В работах Т.П. Ветлугиной (2008) [1] проводилась сравнитель­ная оценка влияния различных антипсихотиков на показатели крови и иммунитет. Выявленные особен­ности иммунного ответа в группах больных с разной эффективностью терапии позволили определить комплекс нейроиммунологических параметров, связанных с эффектом антипсихотической терапии, и повысить точность его прогноза [1,10]. 

Современные патогенетические представле­ния о нейровоспалительной гипотезе шизофрении можно условно разделить на четыре направления: взаимосвязь с инфекциями, нарушения экспрессии цитокинов, изменения соотношения лейкоцитов и генетическая предрасположенность [107].

Ряд авторов обращали внимание на взаимосвязь шизофрении с перенесенным во время беременно­сти гриппом или инфицированностью цитомегаловирусом, вирусом герпеса и токсоплазмой гонди [114, 115, 126]. Так, например, инфекционный процесс, вызываемый токсоплазмой гонди, может активиро­вать астроциты и стимулировать синтез кинуреновой кислоты, физиологического антагониста NMDA-ре­цепторов [102], что отражает возможную взаимо­связь с глутматергической гипотезой шизофрении. Интересные данные были получены и опубликованы в 2011 году M.S. Zandi и соавт. [130], описавшими блокирующие NMDA-рецепторы аутоантитела в под­группе пациентов с первым эпизодом шизофрении в острой стадии заболевания. Более того, в этом ис­следовании одному из пациентов с положительным анализом на антитела к NMDA-рецепторам после слабого и нестойкого ответа на антипсихотическую терапию была проведена процедура плазмафереза, направленная на снижение уровня антител, с после­дующим значительным клиническим улучшением в течение 3 недель и присоединением на этом фоне курсовой терапии преднизолоном. При дальнейшем 7-месячном периоде наблюдения состояние паци­ента оставалось клинически и функционально ста­бильным без сопутствующей антипсихотической терапии. Этот случай, по мнению авторов, стал первым описанным в литературе примером клинического от­вета на иммунотерапию у пациента с исключительно психиатрической патологией и выявленными анти­телами к NMDA-рецепторам.

Согласно цитокиновой гипотезе шизофрении ме­диаторы иммунной системы, особенно цитокины, также способны нарушать церебральную нейротран­смиссию [78]. Цитокины представляют собой низ­комолекулярные протеины, опосредующие реакции иммунной системы и воспалительный ответ. В ЦНС они экспрессируются нейрональными и глиальны­ми клетками и играют ключевую роль в процессах развития мозга. Влияние интерферонов и IL-6 на нейрональное развитие начинается очень рано и за­ключается в регуляции миграции и дифференцировки нейронов. В исследованиях моделирования на мышах было показано, что у животных, получавших в эмбриональном или неонатальном периоде такие специфические цитокины, как IL-1 и IL-6, по дости­жении пубертатного возраста наблюдались схожие с шизофренией аномалии поведения, некоторые из которых коррегировались антипсихотиками [121]. Вызванное инфекцией нарушение образования и соотношения цитокинов может повлиять не толь­ко на процессы нейронального развития, но также на распределение в ЦНС клеток с иммунологиче­ской функцией, их поляризацию и инициирование. Астроциты и клетки микроглии, в частности, выпол­няют несколько иммунологических функций в ЦНС, где способствуют развитию иммунного ответа I и II типов параллельно с поляризованным иммунным ответом типа I и типа II в периферической иммунной системе. При шизофрении повышена сывороточная концентрация IL-2, IL-6 и IL-8 [67, 133]. Проведен­ный в 2008 г. S. Potvin и соавторами [95] мета-ана­лиз показал, что у пациентов с шизофренией выяв­ляются последовательные изменения в характере экспрессии цитокинов, такие как повышение уровня в периферической крови антагониста рецептора ин­терлейкина-1 (IL-1RA), растворимого рецептора ин­терлейкина-2 (sIL-2R) и интерлейкина-6 (IL-6). Одна­ко авторы не подтвердили теоретических данных об обусловленном шизофренией переключении с цитокинов Т-хелперов 1 на цитокины Т-хелперы 2 [107].

Роль иммунной системы в патогенезе шизофре­нии остается довольно спорным вопросом, однако постоянно обновляющиеся данные геномных, гема­тологических, а также прижизненных нейровизуализационных и посмертных исследований все больше указывают на вовлеченность иммунной системы. Ученым удалось выявить связь между шизофренией и локусом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), который отвечает за экспрессию главного ком­плекса гистосовместимости (MHC) и генетический участок, содержащий цитокины IL-1a, IL-1 в и антаго­нист рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA). У пациен­тов, страдающих шизофренией, также обнаружива­лось повышение экспрессии других иммунных генов (не цитокинов) в дорсолатеральной префронтальной коре. А недавно методом секвенирования у больных шизофренией в дорсолатеральной префронтальной коре было обнаружено повышение экспрессии иммуномодуляторных генов, специфически отвечаю­щих за интерлейкины (мРНК цитокинов). Регресси­онный анализ показал выраженную положительную взаимосвязь между плотностью микроглии и эк­спрессией мРНК интерлейкинов-1 бета, особенно четко прослеживаемую у больных шизофренией. Параллельно в этом исследовании было обнару­жено повышение плотности микроглиальных/антиген представляющих клеток, экспрессирующих ре­цепторы главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II) в белом веществе головного мозга у лиц, страдавших шизофренией [43].

Значение микроглии в развитии психопатологиче­ских процессов, в частности при шизофрении, вновь стало широко обсуждаемым в последние годы. Это связано прежде всего со значительным прогрессом в исследованиях основной функции микроглиальных клеток как резидентных иммунокомпетентных клеток мозга. На основании анализа доказательных данных Н.С. Коломеец (2009) [8] в своей работе указыва­ет на то, что клетки микроглии могут осуществлять функции как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Тем самым были опровергнуты суще­ствовавшие ранее представления о мозге как орга­не с ограниченной иммунной реактивностью. Более того, оказалось, что функциональный статус микро­глиальных клеток тесно связан с состоянием пери­ферической иммунной системы [90, 116]. По мнению автора, это дает основание предположить, что реак­тивность микроглии может быть важным фактором в патогенезе шизофрении [8].

Несмотря на то, что представленность микрогли­альных клеток составляет менее 10% в общей массе клеток мозга, микроглия отличается высокой чувст­вительностью и быстрым развитием ответа при ми­нимальных патологических изменениях. Микроглия непосредственно вовлечена в развитие нейродеге­неративных процессов, продуцируя различные про­воспалительные цитокины и свободные радикалы [56, 89]. И, напротив, взаимосвязь нейрон-микро­глия определяет баланс между синаптогенезом и ги­белью нейронов в процессе развития мозга, а также при травме [52]. Длительная гиперактивация микро­глии может приводить к нейрональному апоптозу и повреждениям мозга, которые обычно наблюдают­ся при такихнейродегенеративныхзаболеваниях, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера [34, 88]. Нейродегенеративные процессы также были описа­ны при шизофрении [66, 94] и могут быть связаны с активацией микроглии. Антагонисты NMDA-рецеп­торов (фенциклидин, кетамин и MK-801) в экспери­ментальных исследованиях показали способность индуцировать активацию микроглии [84, 85].

Активация микроглии либо повышение плотно­сти микроглиальных клеток у больных шизофренией были показаны в посмертных исследованиях [32, 99, 105]. Значительное повышение числа микроглиаль­ных клеток в передней части поясной извилины го­ловного мозга и медиодорсальном таламусе было обнаружено у лиц, страдавших шизофренией и по­кончивших жизнь самоубийством в состоянии остро­го психоза [106]. Прижизненные исследования ак­тивности микроглии стали возможны с появлением новых маркеров для позитронно-эмиссионной томографиии (ПЭТ), представляющих собой лиганды периферических бензодиазепиновых рецепторов. С их помощью в сером веществе головного мозга больных шизофренией была обнаружена гиперак­тивация микроглии, схожая с таковой при нейродегенеративной деменции [33, 36]. Кроме того, эти исследования показали, что при шизофрении ми­кроглия остается в активированном состоянии на протяжении 5 лет после манифестации заболевания [33, 77].

В своей работе Н.С. Коломеец (2009) [8] проана­лизировала данные, касающиеся факторов, вызыва­ющих активацию микроглии при шизофрении, и от­метила, что они могут быть связаны как с иммунными процессами (собственно патогенные молекулы и ве­щества, секретируемые активированными иммуно­компетентными клетками), так и иметь собственно нейрональное происхождение, включая ослабле­ние супрессорного контроля со стороны послед­них [86] и нарушения обмена глутамата [51, 125]. Автор также отмечает важность микроглиальной чувствительности, которая модулирует активность глутаматергической нейропередачи, что особенно интересно в свете новой глутаматергической гипоте­зы шизофрении [48]. Эта чувствительность обуслов­лена тем, что микроглия экспрессирует практически все известные рецепторы глутамата, его переносчи­ки, а также ферменты глутамат-глутаминового цикла [87, 119, 123]. Более того, непосредственная стиму­ляция микроглии глутаматом или антагонистами глу­таматных рецепторов в исследованиях на культуре клеток приводит к структурным изменениям в клетке [40, 125]. «Нейронопатические» эффекты микроглии в условиях патологии могут также опосредовать­ся их прямым влиянием на глутаматные рецепторы [134], поскольку эти клетки наряду с астроцитами служат основным поставщиком глицина и D-серина, являющихся мощными эндогенными коагонистами NMDA-рецепторов [53]. В этой связи также пред­ставляет интерес потенциальная эффективность при шизофрении (преимущественно в отношении нега­тивной симптоматики и когнитивных нарушений) помаглюметада метионила, агониста метоботропных глутаматных рецепторов 2 и 3 типов [18, 93], бло­катора глицинового транспортера 1 типа сакрозина [62] и агонистов глициновых рецепторов (глицин, D-серин, циклосерин) [47, 49, 55, 57]. При шизоф­рении обнаружено также повышение экспрессии серинрацемазы (фермента синтеза D-серина) в мозге [104] и не исключена возможность «токсического» влияния локально гиперактивированной микро­глии на прилежащие клетки мозга за счет экспрес­сии потенциальных нейротоксинов (фактор некроза опухолей-а, циклооксигеназа-2, различные произ­водные активного кислорода) [8, 98, 104].

Таким образом, благодаря прогрессивно разви­вающимся в последние годы методам гематологи­ческих, геномных и нейровизуализационных иссле­дований стало возможным дальнейшее углубленное изучение патогенеза шизофрении и поиск новых терапевтических подходов ее лечения. В свою оче­редь, измененная при шизофрении реактивность микроглии может стать перспективной мишенью для подобных исследований, так как сочетает в себе па­тофизиологические механизмы глутаматергической и нейровоспалительной гипотез шизофрении. В этом ключе особенно интересными представ­ляются постоянно обновляющиеся данные по при­менению у больных шизофренией миноциклина - полусинтетического антибиотика широкого спектра действия из тетрациклиновой группы. Среди других антибиотиков тетрациклинового ряда миноциклин обладает наибольшей проницаемостью через ГЭБ и, например, в 5 раз превосходит доксициклин по это­му показателю [41].

Еще в 1973 году H. MacDonald и соавт. [69] в сво­ей работе отмечали противовоспалительный эффект миноциклина, отличавшийся от его антимикробного действия. А в конце 90-х годов J. Yrianheikki и соавт. [128, 129] на основании проведенных ими исследо­ваний по моделированию ишемического поврежде­ния мозга впервые представили доказательства того, что миноциклин способен оказывать ингибирующий эффект на активацию микроглии. При применении миноциклина наблюдалось снижение экспрессии ряда веществ, связанных с активацией микроглии, таких как каспаза-1 (интерлейкин-1Ь-превращающий фермент) и индуцибельной NO-синтетазы [112]. Тем не менее, эти исследования не позволяли дифференцировать прямой ингибирующий эффект миноциклина от его косвенного влияния на активи­рованную микроглию за счет уменьшения нейроде­генеративных процессов и, как следствие, снижения микроглиальной активности. Прямой ингибирующий эффект миноциклина на пролиферацию и активацию микроглии был доказан группой ученых в исследова­нии на культуре микроглиальных клеток [70]. Кроме того, в аналогичном исследовании миноциклин снижал опосредованную активированной микроглией эксайтотоксичность глутамата [113].

Среди других свойств миноциклина интересны­ми представляются его способность к упреждению апоптоза, снижению продукции свободных радика­лов, ингибированию матриксных металлопротеиназ (MMP), а также влияние на лейкоцитарную функцию. Ряд исследователей установили, что миноциклин уменьшает апоптоз нейронов и олигодендроцитов при воздействии различных повреждающих фак­торов [108], а также сокращает некроз клеток [31]. Все больше данных указывают на реализацию антиапоптозного действия за счет ряда процессов, раз­вивающихся на митохондриальном уровне. Миноци­клин стабилизирует митохондриальные мембраны, а также снижает их проницаемость, ограничивая поступление цитохрома С в цитозоль [135], который является потенциальным триггером для активации каспазы и индукции апоптоза. Кроме того, в иссле­дованиях по клеточному моделированию болезни Гентингтона миноциклин проявил свое ингибирую­щее действие на выработку проапоптозного белка t-Bid [45].

Как уже отмечалось выше, миноциклин снижает образование оксида азота за счет своего действия на NO-синтетазу. Он также мешает высвобождению из различных клеток, в том числе и из лейкоцитов, кислородных радикалов [26].

Другим свойством миноциклина является его ингибирующее влияние на матриксные металлопро­теиназы (MMP) - семейство внеклеточных цинк-зависимых эндопептидаз, способных разрушать все типы белков внеклеточного матрикса и участвующих в ремоделировании тканей, ангиогенезе, пролифе­рации, миграции и дифференциации клеток, апоп­тозе, сдерживании роста опухолей, в расщеплении мембранных рецепторов, выбросе апоптозных ли­гандов, а также в активации и деактивации хемокинов и цитокинов. Дизрегуляция MMP наблюдается при различных неврологических заболеваниях, в ко­торых эти ферменты задействованы в патологических процессах демиелинизации, нейротоксично­сти, а также в нейровоспалительных реакциях [127]. Миноциклин является прямым ингибитором MMP ферментативной активности [50], а также способен снижать продукцию MMP лейкоцитами [91]. Кроме того, через MMP-регуляцию миноциклин опосре­дованно может вызывать снижение трансмиграции в ЦНС лейкоцитов [96], тем самым уменьшая даль­нейший нейровоспалительный каскад. А избыточное скопление в ЦНС различных подтипов нейровоспа­лительных клеток ведет к нарушению нейронального функционирования и усилению токсических эффек­тов. Помимо ингибирующего эффекта на MMP, лейкоцитарную миграцию и нейровоспалительные про­цессы в ЦНС, миноциклин обладает также прямым влиянием на активность лейкоцитов. В частности, миноциклин ингибирует Т-клеточную пролиферацию и снижает продукцию T-клетками воспалительных цитокинов [59]. Добавление миноциклина к активи­рованным моноцитам приводило к дозозависимому повышению продукции фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-6 [60].

Таким образом, терапевтический эффект мино­циклина при психоневрологических заболеваниях, по-видимому, не связан напрямую с его собственно антимикробным действием, которое представляется посредственным. Кроме того, производные миноциклина, лишенные антимикробной активности, сохра­няют свою эффективность в отношении описанных выше патологических процессов в ЦНС [76, 113].

Первые опубликованные данные по успешному применению миноциклина при шизофрении поя­вились в 2007 году, когда T. Miyaoka и соавт. описа­ли 2 клинических случая положительного эффекта терапии миноциклином, назначенного пациентам с обострением шизофрении с преобладанием ката­тонической симптоматики в связи с развитием у них сопутствующей соматической патологии. По дости­жению ремиссии пациенты продолжали получать миноциклин исключительно в качестве поддержи­вающей фармакотерапии при отсутствии у них со­матических показаний к его назначению (6 недель в первом случае и 7,5 недель во втором). Последую­щий период наблюдения составил два года в первом случае и один год во втором, на протяжении которых сохранялась стойкая ремиссия [74].

Действие миноциклина при шизофрении было воспроизведено в исследованиях у животных с при­менением неконкурентного антагониста NMDA-ре­цепторов (дизоцилпин малеиниат; МК-801) [63]. в своей работе авторы сравнивали эффект миноциклина с дофаминблокатором галоперидолом. Вве­дение МК-801 вызывало нарушение визуально-про­странственной памяти и изменения сенсомоторной фильтрации, схожие с таковыми при шизофрении. Миноциклин инвертировал эти нарушения, демон­стрируя сопоставимую с галоперидолом эффектив­ность и оказывая протективные свойства в отноше­нии патологических когнитивных эффектов МК-801.

В другом экспериментальном исследовании из­учалась способность миноциклина ослаблять по­веденческие нарушения у мышей (такие как острая гиперлокомоция и нарушения преимпульсного ин­гибирования - PPI), вызванные введением анта­гониста NMDA-рецепторов МК-801 (дизоцилпина) [131]. Так, у предварительно получавших миноци­клин (40 мг/кг) животных наблюдалось значительное снижение гиперлокомоции, вызванной дизоцилпином (0,1 мг/кг). Кроме того, развивавшиеся после однократного применения дизоцилпина нарушения PPI также носили ослабленный дозозависимый ха­рактер у животных, предварительно получавших ми­ноциклин. А в последующих микродиалитических ис­следованиях на свободно движущихся мышах было установлено, что после премедикации миноцикли ном отмечается существенное снижение в лобной коре и полосатом теле повышенной после введения МК-801 концентрации внеклеточного дофамина. Полученные данные позволили предположить, что ингибирующий эффект миноциклина на индуцированное дизоцилпином повышенное высвобождение дофамина может отчасти объяснять механизм его действия при шизофрении.

В этом ключе интересными представляются дан­ные нескольких клинических исследований по оцен­ке эффективности миноциклина в качестве аугментирующей терапии у пациентов с шизофренией.

В первом из них был выбран открытый дизайн для оценки эффективности миноциклина при его допол­нительном назначении у 22 больных с терапевтиче­ски резистентной шизофренией [75]. Все пациенты находились на стабильной антипсихотической тера­пии на протяжении как минимум 1 месяца до вклю­чения в исследование, а затем продолжали прием антипсихотических препаратов в неизменных дози­ровках в течение 8 недель. Исходная терапия вклю­чала только атипичные антипсихотики - оланзапин (2 пациента), рисперидон (10 пациентов), кветиапин (8 пациентов) и пероспирон (2 пациента). Пациентам назначался миноциклин с титрацией дозы по следу­ющей схеме: по 100 мг дважды в сутки перорально в течение 1 недели, а затем по 150 мг 3 раза в сутки перорально, начиная со 2-й и до 4-й недели включи­тельно. У всех пациентов наблюдалась хорошая пе­реносимость полной дозы миноциклина. За 4 недели комбинированной терапии отмечалась статистиче­ски значимая редукция симптоматики по всем под­шкалам PANSS (позитивная - на 40,4%; негативная - на 44 и общепсихопатологическая - на 52,1%) [75].

В другое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое долгосрочное исследование по оценке эффективности миноциклина в отношении негативных и когнитивных симптомов у относитель­но свежих, до 5 лет после манифестации, больных шизофренией было включено 70 пациентов, из них 54 человека прошли рандомизацию в группу мино­циклина (200 мг/сут ) либо плацебо в соотношении 2:1. Полностью завершили 24-недельный протокол исследования с учетом последующего 6-месячного периода наблюдения - 21 пациент (13 - миноциклин и 8 - плацебо). Все пациенты находились на терапии атипичными антипсихотиками не менее 14 дней до включения в исследование (рисперидон, оланзапин, кветиапин или клозапин в хлорпромазиновых экви­валентных дозах 200-600 мг/сут). Наряду с хорошей переносимостью, миноциклин продемонстрировал свою эффективность при оценке негативной симптоматики по шкале SANS и оценке по шкале общего клинического впечатления (CGI), а также способство­вал улучшению когнитивных функций, преимущест­венно в области исполнительных функций (рабочая память, когнитивное переключение и когнитивное планирование). Кроме того, авторы предположили, что действие миноциклина как в отношении нега­тивной симптоматики, так и когнитивных нарушений связано с активацией лобной коры [64].

I. B. Chaudhry и соавт. (2012) [39] в проведен­ном рандомизированном двойном слепом плаце­бо-контролируемом исследовании оценивали эф­фективность миноциклина в отношении негативной симптоматики при его дополнительном назначении в дозировке 200 мг/сут к стандарной антипсихотиче­ской терапии у пациентов с психотическими симпто­мами (установленные по критериям DSM-IV диагно­зы - шизофрения, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное и неуточненное психотическое расстройство) и давностью заболевания не более 5 лет. В исследование было включено 144 пациента, рандомизированных в группу миноциклина (71 па­циент) либо плацебо (73 пациента), а полностью за­вершили протокол с учетом общего 12-месячного периода исследования 94 пациента (46 - миноциклин и 48 - плацебо). Средний показатель улучшения негативной симптоматики по шкале PANSS составил 9,2 балла в группе миноциклина и 4,7 балла в группе плацебо (р < 0,001). Схожая эффективность миноци­клина по сравнению с плацебо была достигнута по шкалам CGI и GAF, однако при анализе полученных данных по шкале AIMS наблюдалась обратная тен­денция. Результаты нейропсихологического обсле­дования показали значительное улучшение 12 из 19 показателей, но без статистически достоверного различия по группам. Авторы пришли к выводу, что добавление миноциклина к стандартной терапии на ранних стадиях шизофрении улучшает преимуще­ственно негативные симптомы, однако остается от­крытым вопрос об опосредованности этого эффекта за счет нейропротекторных, противовоспалительных либо иных механизмов действия.

Отдельный интерес представляют результаты ис­следований по интенсификации стандартной анти­психотической терапии селективными ингибитора­ми циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которые, по данным M. Stolina и соавт. (2000) [109] и D. Pyeon и соавт. (2000) [97], способствуют индукции цитокинов 1 типа за счет ингибирования цитокинов 2 типа, т.е. изме­нению баланса между иммунным ответом I и II типов. Активацию ЦОГ-2 (COX-2), экспрессируемую тканя­ми мозга, вызывают такие цитокины, как IL-2, IL-7 и IL-10. В свою очередь, активированная ЦОГ-2 за­пускает дальнейший воспалительный каскад в ЦНС. У пациентов, страдающих шизофренией, в цереброспинальной жидкости был выявлен повышенный уро­вень IL-2 и sIL-2R [65, 71], растворимых рецепторов IL-6, являющихся функциональной частью системы IL-6, а также IL-10. Повышение уровня этих цитоки­нов в ЦНС может быть сопряжено с возрастанием экспрессии ЦОГ-2. В этом ключе внимание иссле­дователей привлек препарат целекоксиб, - селек­тивный ингибитор ЦОГ-2, обладающий хорошей проницаемостью через ГЭБ и способный, по мнению ряда авторов, подавлять индуцированную цитокина­ми активацию и экспрессию ЦОГ-2 в ЦНС пациентов, страдающих шизофренией [79].

В двойном слепом плацебо-контролируемом ис­следовании N. MUller и соавт. (2002) [79] у больных шизофренией 25 пациентов получали рисперидон 2-4 мг/сут в сочетании с плацебо, а 25 пациентов получали рисперидон в тех же дозах в комбина­ции с целекоксибом (400 мг/сут). Первичный анализ результатов исследования показал статистически значимую редукцию симптоматики по шкале PANSS в обеих группах через 5 недель терапии. При этом в группе целекоксиба определялось существенное превосходство по общему баллу, особенно между 2 и 4 неделями, что, по мнению авторов, означало бо­лее ранний ответ при использовании комбинирован­ной терапии, однако в группе комбинированной тера­пии на 2-й и 4-й неделях наблюдалась более глубокая редукция симптоматики. Проведенный авторами повторный статистический ковариационный ана­лиз (ANCOVA) симптоматики PANSS в соответствии с 5-факторной моделью [68] подтвердил статистиче­ски значимое улучшение по суммарному баллу шкалы PANSS в группе целекоксиба, а также выявил в этой группе статистически значимое превосходство в отно­шении фактора когнитивных нарушений в основном за счет улучшения таких пунктов, как нарушение абстрак­тного мышления и концептуальная дезорганизация (расстройства мышления). При этом для остальных пунктов, а также для других 4 факторов статистически достоверных различий получено не было. На основа­нии этих данных авторы выдвинули предположение об избирательном влиянии супрессии ЦОГ-2 на наруше­ния мышления при шизофрении [81].

Вышеизложенные результаты исследования со­гласуются с нейрофизиологическими данными о во­влеченности фронтальной коры, миндалевидного тела и гиппокампа в процессы памяти и другие ког­нитивные функции. Причем в этих структурах мозга была обнаружена устойчивая экспрессия ЦОГ-2 [35, 58, 124]. ЦОГ-2 обладает ингибирующим эффектом на долговременное усиление синаптической пе­редачи (long-term potentiation, LTP), при этом фар­макологическое подавление ЦОГ-2 уменьшает LTP непосредственно в зубчатой извилине гиппокампа и в зоне СА1 гиппокампа [83]. С другой стороны, ког­нитивные функции опосредуются за счет холинергической нейротрансмиссии. В экспериментальном исследовании на крысах было показано супрессор­ное действие селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба на воспалительную реакцию в ЦНС и его протективный эффект в отношении потери холинер­гических нейронов [101]. Кроме того, на фоне тера­пии рофекоксибом значительно уменьшалась холи­нергическая гипофункция у подопытных крыс [46]. K.I. Andreasson и соавт. (2001) [29] наблюдали нару­шение памяти у генетически модицифицированных мышей с нейрональной гиперэкспрессией ЦОГ-2. Уменьшение когнитивного дефицита под действием ингибиторов ЦОГ-2 у экспериментальных грызунов с генетически модицифицированной гиперэкспрес­сией ЦОГ-2 было подтверждено в исследовании T. Melnikova и соавт. (2006) [72].

Дальнейшее изучение аугментации стандартной антипсихотической терапии целекоксибом проводи­лось в исследованиях как на ранних этапах шизоф­рении, так и при хроническом течении заболевания.

На основании полученных экспериментальных данных, а также результатов нескольких доклинических исследований, продемонстрировавших протективные свойства ингибиторов ЦОГ-2 в отношении глутамат-опосредованной нейротоксичности [73, 79, 80, 110, 122], было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности терапии целекоксибом в сочетании с рисперидоном либо оланзапином у больных с не­прерывнотекущей формой шизофрении. Однако, полученные в этом исследовании данные не пока­зали какого-либо положительного эффекта комби­нированной терапии с целекоксибом ни на один из оцениваемых (психопатологическая симптоматика, функционирование, экстрапирамидные побочные эффекты) параметров [100].

В 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 60 стационарных боль­ных с обострением хронической шизофрении были рандомизированы в 2 группы: рисперидон 6 мг/сут в сочетании с целекоксибом 400 мг/сут либо риспе­ридон 6 мг/сут с плацебо. в группе комбинированной терапии отмечалось более значимая редукция пози­тивных и общих психопатологических симптомов, а также общего балла шкалы PANSS, но в отношении негативной симптоматики различий между группами не наблюдалось [25].

В двойном слепом плацебо-контролируемом ис­следовании 49 пациентов с первым эпизодом шизоф­рении получали амисульприд в дозе 200-1000 мг/сут в комбинации либо с целекоксибом 400 мг/сут, либо с плацебо. В группе пациентов, получавших ами­сульприд в сочетании с целекоксибом, наблюдалась значимая редукция негативной (р = 0,03) и общей психопатологической симптоматики (р=0,05), а так­же суммарного балла шкалы PANSS (р = 0,02). Кроме того, результаты оценки по шкале CGI в случае ком­бинированной терапии также были значительно луч­ше (р < 0,001) [82].

Дальнейшие исследования терапевтической ак­тивности препаратов из группы нестероидных проти­вовоспалительных средств (НПВС) при шизофрении касались неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 аспирина. В двойном слепом плацебо-контролиру­емом исследовании 70 пациентов с диагнозом ши­зофрения, шизоаффективное и шизофреноформное расстройство и длительностью заболевания не бо­лее 5 лет в течение 3 месяцев в дополнение к своей стандартной антипсихотической терапии (оланзапин, клозапин, рисперидон) получали либо аспирин (1000 мг/сут), либо плацебо. С целью профилактики возможных гастроэнтерологических осложнений пациентам обеих групп назначался пантопразол 40 мг/сут. Помимо клинических (PANSS), оценива­лись также иммунологические показатели: Т-клеточные цитокины IL-4 и IFN-y и моноцитарные цитокины IL-12 и IL-6. Анализ результатов исследования пока­зал статистически достоверное снижение суммар­ного балла шкалы PANSS в группе комбинированной терапии по сравнению с контрольной. Положитель­ный эффект комбинированной терапии проявлялся сильнее у пациентов с более низким соотношением IFN-y/IL-4, т.е. с более выраженными иммунологиче­скими нарушениями. Однако аспирин не оказал су­щественного влияния ни на когнитивные функции, ни на негативную симптоматику [61].

В последние годы внимание ученых также при­влекли омега-3 полиненасыщенные жирные кисло­ты, особенно эйкозапентаеновая кислота (ЭПК), продемонстрировавшая свое положительное тера­певтическое влияние в лечении различных заболе­ваний, в том числе иммуновоспалительных (ревма­тоидный артрит).

Первой опубликованной работой стали результа­ты плацебо-контролируемого исследования в груп­пе молодых пациентов с высоким риском развития шизофрении, у которых отмечалось благоприятное профилактическое действие полиненасыщенных жирных кислот [27]. В последующем было проведе­но еще шесть двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых ЭПК назначалась в качестве аугментации антипсихотической терапии у пациентов с шизофренией, и одна работа с приме­нением ЭПК в качестве монотерапии. Обнадеживаю­щие данные были получены в 4 исследованиях, в то время как 3 работы не дали положительных результатов. Проведенный по результатам этих 3 исследо­ваний мета-анализ также не выявил терапевтическо­го эффекта ЭПК при шизофрении [44].

Таким образом, обобщая результаты интервен­ционных исследований по применению противово­спалительных средств при шизофрении, становится очевидным, что большинство этих препаратов при присоединении к антипсихотической фармакотера­пии оказывают дополнительный эффект в отноше­нии редукции психотических продуктивных симпто­мов и когнитивной дисфункции. Обращает на себя внимание внушительное число рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых иссле­дований, в которых эта эффективность была проде­монстрирована. Особый интерес представляет ан­тибиотик миноциклин, хорошо проникающий через ГЭБ и обладающий мультифункциональным проти­вовоспалительным и нейромодуляторным действи­ем, что может оказаться перспективным в поиске новых патофизиологических механизмов и терапев­тических подходов при шизофрении.

При изучении новых нейровоспалительных аспектов нельзя забывать и другие известные био­логические гипотезы развития шизофрении: нару­шение дофаминергической и глутаматергической нейротрансмиссии, аномалии развития, генети­ческие и эпигенетические механизмы. Постоянно обновляющиеся научные данные все больше ука­зывают не на взаимоисключение, а на взаимосвязь этих механизмов в патогенезе шизофрении. Наби­рающая в последние годы все более мощную до­казательную базу нейровоспалительная гипотеза может выступить связующим звеном для остальных патогенетических теорий шизофрении. Поиск и кли­ническое изучение средств, влияющих на провоспа­лительные процессы при шизофрении, открывают новые терапевтические возможности в лечении шизофрении.

Список литературы

1.    Ветлугина Т.П. Клиническая психонейроиммунология: итоги и перспективы // Си­бирский вестник психиатрии и наркологии - 2008. - 1(48]. - С. 12-17.
2.    Вилков Г.А., Бардахчьян Э.А., Степаненко Е.М., Силецкий О.Я. Ультраструктурные и биохимические доказательства повреждения мозга фракцией Ig G из сыворотки крови больных шизофренией // Журн. невропатол. и психиатр. - 1984. - 84(5]. - С. 767-770.
3.    Говорин Н.В., Ступина О.П. Применение пептида вилочковой железы тималина в ком­плексной терапии // Журн. невропатол. и психиатр. - 1990. - 3(90]. - С. 100-103.
4.    Говорин Н.В., Ложкина А.Н. Антитела к нейролептикам и их роль в механизмах фор­мирования терапевтической резистентности при психофармакотерапии больных параноидной шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр. - 1991. - 7(91]. - С. 117-121.
5.    Джонс П., Бакли П. Шизофрения / под редакцией С.Н. Мосолова - М.: Медпрес- синформ, - 2008. - 192 с.
6.    Карлсон А., Лекрубье И. Дофаминовая теория патогенеза шизофрении / Редактор русскоязычного издания С.Н. Мосолов - Лондон: Издательство Taylor & Francis, 2004.
7.    Кербиков О.В. Иммунологическая реактивность при шизофрении и влияние на нее сов­ременных лечебных средств // Вестн. Акад. Мед. Наук СССР - 1962. - 1. - С. 36-43.
8.    Коломеец Н.С. Значение реактивности микроглии в патогенезе мозга при шизоф­рении // Журн. неврологии и психиатрии - 2009. - 3. - С 60-63.
9.    Коляскина Г.И., Секирина Т.П. Иммунология шизофрении. Современные проблемы и перспективы (Обзор] // Медицинский реферативный журнал, психиатрия. - М., 1990. - 3. - С. 6-9.
10.   Лобачева О.А., Ветлугина Т.П., Семке А.В. Иммунологические критерии прогноза эффективности антипсихотической терапии больных шизофренией // Сибирский вестник психиатрии и наркологии - 2013. - 1(76]. - С. 66-70.
11.   Малин Д.И. Нефармакогенные методы лечения и место плазмафереза в современ­ной биологической терапии эндогенных психозов // Дисс. докт. мед. наук. - М., 1994. - 283 с.
12.   Малис Г.Ю. Иммунобиологическая диагностика шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр. - 1957. - 57 (1]. - С. 82-86.
13.   Малис Г.Ю. К этиологии шизофрении. - М., Медгиз - 1959. - 224 с.
14.   Малкин П.Ф. Значение измененной реактивности при лечении шизофрении // Труды III Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров. - М., 1950. - С. 351.
15.   Мосолов С.Н. Применение декариса (левамизол] у терапевтически резистентных больных эндогенными психозами. Двойное слепое плацебо-контролируемое ис­следование // Актуальные проблемы клиники, лечения, социальной реабилитации психически больных. - М., 1982. - С. 190-193.
16.   Мосолов С.Н. Новые достижения в терапии психических заболеваний - М.: БИНОМ, 2002.
17.   Мосолов С.Н. Некоторые актуальные теоретические проблемы диагностики, класси­фикации, нейробиологии и терапии шизофрении: сравнение зарубежного и отечест­венного подходов // Журн. невропатол. и психиатр. - 2010. - 110 (6]. - С. 4-12.
18.   Мосолов С.Н., Смулевич А.Б., Незнанов Н.Г. с соавт. Применение агонистов mGlu 2/3 - новый подход к терапии шизофрении: результаты рандомизированного двойного слепого исследования // Журн. невропатол. и психиатр. - 2010. - 110 (7]. - С. 16-23.
19.   Мосолов С.Н. Биологические методы терапии психических расстройств (доказатель­ная медицина - клинической практике] - М.: Социально-политическая мысль, 2012.
20.   Равкин И.Г., Голодец Р.Г., Чехович Я.И. с соавт. К вопросу о роли аллергического фактора в развитии и оформлении клинической картины эпилепсии и шизофре­нии // Вопросы иммунопатологии нервно-психических заболеваний // Материа­лы конференции. - М., 1969 - Т. 54 - С. 51-53.
21.   Семенов С.Ф. Клиника, этиология и патогенез шизофрении // Шизофрения / Во­просы нозолии, патогенеза, клиники и анатомии. - М., 1962. - 215 с.
22.   Семенов С.Ф., Голодец Р.Г., Авруцкий Г.Я. с соавт. Клинико-иммунологические аспекты применения левамизола в психиатрической практике // Журн. невропа- тол. и психиатр. - 1988. - 1. - С. 100-107.
23.   Семенов С.Ф., Могилина Н.П., Сухотина Н.К. с соавт. Клинико-иммунологические аспекты терапевтической резистентности больных шизофренией и возможности ее преодоления при помощи иммуноактивных препаратов // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний. - М., 1988. - С. 86-89.
24.   Тиганов А.С. Руководство по психиатрии. - М.: Медицина, 1999.
25.   Akhondzadeh S., Tabatabaee М., Amini H. et al. Celecoxib as adjunctive therapy in schizophrenia: a double-blind, randomized and placebo-controlled trial // Schizophr. Res. - 2007. - 90. - P. 179-185.
26.   Amin A.R., Attur M.G., Thakker G.D. et al. A novel mechanism of action of tetracy­clines: Effect on nitric oxide synthases // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1996. - 93. - P. 14014-14019.
27.   Amminger G.P., Scha fer M.R., Papageorgiou K. et al. Long-chain omega-3 fatty ac­ids for indicated prevention of psychotic disorders: a randomized, placebo-controlled trial // Arch. Gen. Psychiatry - 2010. - 67. - P. 146-154.
28.   Andreasen N.C. Symptoms, signs and diagnosis of schizophrenia // Lancet - 1995. - 346. - P. 377-481.
29.   Andreasson K.I., Savonenko A., Vidensky S. et al. Age-dependent cognitive deficits
30.   Arolt V., Ambree O. The Question of pro-inflammatory immune activity in schizophrenia and the potential importance of anti-inflammatory drugs // Inflammation in Psychia­try - Mod Trends Pharmacopsychiatry. Basel, Karger, 2013. - Vol. 28. - P. 100-116.
31.   Arvin K.L., Han B.H., Du Y., et al. Minocycline markedly protects the neonatal brain against hypoxic-ischemic injury. Annals of Neurology - 2002. - 52. - P. 54-61.
32.   Bayer T.A., Buslei R., Havas L., Falkai P. Evidence for activation of microglia in patients with psychiatric illnesses // Neurosci. Lett. - 1999. - 271. - P. 126-128.
33.   Berckel B.N., Bossong M.G., Boellaard R. et al. Microglia activation in recent-onset schizophrenia: A quantitative (R]-[11C]PK11195 positron emission tomography study // Biol. Psychiatry - 2008. - 64. - P. 820-822.
34.   Block M.L., Hong J.S. Microglia and inflammation-mediated neurodegeneration: Multiple triggers with a common mechanism // Prog. Neurobiol. - 2005. - 76. - P. 77-98.
35.   Breder C.D., Saper C. B. Expression of inducible cyclooxygenase mRNA in the mouse brain after systemic administration of bacterial lipopolysaccharide // Brain Res - 1996. -713. - P. 64-69.
36.   Cagnin A., Kassiou M., Meikle S.R., Banati R.B. In vivo evidence for microglial activa­tion in neurodegenerative dementia //Acta Neurol. Scand. Suppl. - 2006. - 185. - P. 107-114.
37.   Carlsson A., Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain // Acta Pharmacol - 1963. - 20. - P. 140-144.
38.   Carlsson M.L., Carlsson A., Nilsson M. Schizophrenia: from dopamine to glutamate and back // Curr. Med. Chem. - 2004. 11(3]. - P. 267-77.
39.   Chaudhry I.B., Hallak J., Husain N. et al. Minocycline benefits negative symptoms in early schizophrenia: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial in pa­tients on standard treatment // Journal of Psychopharmacology - 2012. 26(9]. - P. 1185-1193.
40.   Christensen R.N., Ha B.K., Sun F. et al. Kainate induces rapid redistribution of the actin cytoskeleton in ameboid microglia // J. Neurosci. Res. - 2006. - 84. - 1. - P. 170-181.
41.   Colovic M., Caccia S. Liquid chromatographic determination of minocycline in brain- to-plasma distribution studies in the rat // Journal of Chromatography B - 2003. - 791. - P. 337-343.
42.   Conley R.R., Buchanan R.V. Evaluation of treatment-resistant schizophrenia // Schizo­phrenia Bulletin. - 1997. 23. - P. 663-674.
43.   Fillman S.G., Cloonan N., Catts V.S. et al. Increased inflammatory markers identified in the dorsolateral prefrontal cortex of individuals with schizophrenia // Molecular Psychiatry - 2012. - Р. 1-9.
44.   Fusar-Poli P., Berger G. Eicosapentaenoic acid interventions in schizophrenia: meta­analysis of randomized, placebo-controlled studies // J. Clin. Psychopharmacol. - 2012. - 32. - P. 179-185.
45.   Gabler W.L., Amith J., Tsukuda N. Comparison of deoxycycline and a chemically modi­fied tetracycline inhibition of leukocyte functions // Research Communications in Chemical Pathology & Pharmacology - 1992. - 78. - P. 151-160.
46.   Giovannini M.G., Scali C., Prosperi C. et al. Beta-amyloid-induced inflammation and cholinergic hypofunction in the rat brain in vivo: involvement of the p38MAPK path­way // Neurobiol. Dis. - 2002. - 11. - P. 257-274.
47.   Goff D.C., Tsai G., Levitt J. et al. A placebo-controlled trial of D-cycloserine added to conventional neuroleptics in patients with schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry - 1999. - 56 (1]. - P. 21-27.
48.   Goff D.C., Coyle J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treat­ment of schizophrenia // Am. J. Psychiat. - 2001. - 158. - P. 1367-1377.
49.   Goff D.C., Cather C., Gottlieb J.D. et al. Once-weekly D-cycloserine effects on negative symptoms and cognition in schizophrenia: an exploratory study // Schizophr. Res. - 2008. - 106 (2-3]. - P. 320-327.
50.   Golub L.M., Ramamurthy N., McNamara T.F. et al. Tetracyclines inhibit tissue colla- genase activity. A new mechanism in the treatment of periodontal disease // Journal of Periodontal Research - 1984. - 19. - P. 651-655.
51.   Gras G., Porcheray F., Samah B., Leone C. The glutamate-glutamine cycle as an induc­ible, protective face of macrophage activation // J. Leukoc. Biol. - 2006. - 80. - 5. - P. 1067-1075.
52.   Hanisch U. Microglia as a source and target of cytokines // Glia - 2002. - 40. - P. 140-155.
53.   Hayashi Y., Ishibashi H., Hashimoto K. et al. Potentiation of the NMDA receptor- mediated responses through the activation of the glycine site by microglia secreting soluble factors // Glia - 2006. - 53. - 6. - P. 660-668.
54.   Heath R.G., Krupp I.M. Schizophrenia as an immunologic disorder: demonstration of antibrain globulines by fluorescent antibody techniques // Arch. Gen. psychiat. - 1967. - 16 (1]. - P. 1-9.
55.   Heresco-Levy U., Javitt D.C., Ebstein R. et al. D-serine efficacy as add-on pharmaco­therapy to risperidone and olanzapine for treatment-refractory schizophrenia // Biol. Psychiatry - 2005. - 57 (6]. - P. 577-585.
56.   Ishizuka K., Kimura T., Igata R. et al. Identification of monocyte chemoattractant pro­tein-1 in senile plaques and reactive microglia of Alzheimer’s disease // Psychiatry Clin. Neurosci. - 1997. - 51. - P. 135-138.
57.   Javitt D.C., Zylberman I., Zukin S.R. et al. Amelioration of negative symptoms in schizo­phrenia by glycine // Am. J. Psychiatry - 1994. - 151 (8]. - P. 1234-1236.
58.    Kaufmann W.E., Worley P.F., Pegg J. et al. COX-2, a synaptically induced enzyme, is expressed by excitatory neurons at postsynaptic sites in rat cerebral cortex // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1996. - 93. - P. 2317-2321.
59.   Kloppenburg M., Verweij C.L., Miltenburg A.M. et al. The influence of tetracyclines on T cell activation // Clinical and Experimental Immunology - 1995. - 102. - P. 635-641.
60.   Kloppenburg M., Brinkman B.M., de Rooji-Dijk N.H. et al. The tetracycline derivate mi­nocycline differentially affects cytokine production by monocytes and T lymphocytes // Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1996. - 40. - P. 934-940.
61.   Laan W., Grobbee D.E., Selten J.P. et al. Adjuvant aspirin therapy reduces symptoms of schizophrenia spectrum disorders: results from a randomized, double-blind, placebo- controlled trial // J. Clin. Psychiatry. - 2010. - 71. - P. 520-527.
62.   Lane H.Y., Lin C.H., Huang Y.J. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled comparison study of sarcosine (N-methylglycine] and D-serine add-on treatment for schizophrenia // Int. J. Neuropsychopharmacol - 2010. - 13 (4]. - P. 451-460.
63.   Levkovitz Y., Levi U., Braw Y., Cohen H. Minocycline, a second-generation tetracycline, as a neuroprotective agent in an animal model of schizophrenia // Brain Research - 2007. - 1154. - P. 154-162.
64.   Levkovitz Y., Mendlovich S., Riwkes S. et al. A double-blind, randomized study of mi­nocycline for the treatment of negative and cognitive symptoms in ealy-phase schizo­phrenia // Journal of Clinical Psychiatry - 2010. - 71. - P. 138-149.
65.   Licinio J., Seibyl J.P., Altemus M. et al. Elevated CSF levels of interleukin-2 in neuroleptic- free schizophrenic patients // Am. J. Psychiatry. - 1993. - 150. - P. 1408-1410.
66.   Lieberman J.A. Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? A clinical and neurobio­logical perspective // Biol. Psychiatry - 1999. - 46. - P. 729-739.
67.   Lin A., Kenis G., Bignotti S. et al. The inflammatory response system in treatment- resistant schizophrenia: Increased serum interleukin-6 // Schizophr. Res. - 1998. - 32. - P. 9-15.
68.   Lindenmayer J.P., Bernstein-Hyman R., Grochowski S. A new five factor model of schizophrenia // Psychiatr. Q. - 1994. - 65. - P. 299-322.
69.   MacDonald H., Kelly R.G., Allen E.S. et al. Pharmacokinetic studies on minocycline in man // Clin. Pharmacol. Ther. - 1973. - 14. - P. 852-61.
70.   Matsuki S., Iuchi Y., Ikeda Y. et al. Suppression of cyctochrome c release and apoptosis in testes with heart stress by minocycline // Biochemical and Biophysical Research Communications - 2003. - 312. - P. 843-849.
71.   McAllister C.G., van Kammen D.P., Rehn T.J. et al. Increases in CSF levels of interleu­kin-2 in schizophrenia: effects of recurrence of psychosis and medication status // Am. J. Psychiatry - 1995. - 152. - P. 1291-1297.
72.   Melnikova T., Savonenko A., Wang Q. et al. Cycloxygenase-2 activity promotes cogni­tive deficits but not increased amyloid burden in a model of Alzheimer's disease in a sex-dimorphic pattern // Neuroscience - 2006. - 141. - P. 1149-1162.
73.   Mirjany M., Ho L., Pasinetti G.M. Role of cyclooxygenase-2 in neuronal cell cycle activity and glutamate-mediated excitotoxicity // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - 301. - P. 494-500.
74.   Miyaoka T., Yasukawa R., Yasuda H. et al. Possible antipsychotic effects of minocycline in patients with schizophrenia // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biologi­cal Psychiatry - 2007. - 31. - P. 304-307.
75.   Miyaoka T., Yasukawa R., Yasuda H. et al. Minocycline as adjunctive therapy for schizophre­nia: An open-label study // Clinical Neuropharmacology - 2008. - 31. - P. 287-292.
76.   Miyaoka T. Minocycline for Schizophrenia: A critical review // Open Journal of Psy­chiatry - 2012. - 2. - P. 399-406.
77.   Monji A., Kato T., Kanba S. Cytokines and schizophrenia: Microglia hypothesis of schizo­phrenia // Psychiatry and Clinical Neurosciences - 2009. - 63. - P. 257-265.
78.   Muller N., Ackenheil M. Psychoneuroimmunology and the cytokine action in the CNS: implications for psychiatric disorders // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychia­try - 1998. - 22. - P. 1-33.
79.   Muller N., Riedel M., Scheppach C. et al. Beneficial anti-psychotic effects of celecoxib add-on therapy compared to risperidone alone in schizophrenia // Am. J. Psychia­try - 2002. - 159. - P. 1029-1034.
80.   Muller N., Ulmschneider M., Scheppach C. et al. COX-2 inhibition as a treatment ap­proach in schizophrenia: Immunological considerations and clinical effects of celecoxib add-on therapy // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. - 2004. - 254. - P. 14-22.
81.   Muller N., Riedel M., Schwarz M., Engel R. Clinical effects of COX-2 inhibitors on cog­nition in schizophrenia // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. - 2005. - 255. - P. 149-151.
82.   Muller N., Krause D., Dehning S. et al. Celecoxib treatment in an early stage of schizo­phrenia: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of celecoxib aug­mentation of amisulpride treatment // Schizophr. Res. - 2010. - 121. - P. 118-124.
83.   Murray H.J., O’Connor J.J. A role for COX-2 and p38 mitogen activated protein kinase in long-term depression in the rat dentate gyrus in vitro // Neuropharmacology - 2002.     - 44. - P. 374-380.
84.   Nakki R., Koistinaho J., Sharp F.R., Sagar S.M. Cerebellar toxicity of phencyclidine // J. Neurosci. - 1995. - 15. - P. 2097-2108.
85.   Nakki R., Nickolenko J., Chang J., Sagar S.M., Sharp FR. Haloperidol prevents keta­mine- and phencyclidine-induced HSP70 protein expression but not microglial activa­tion // Exp. Neurol. - 1996. - 137. - P. 234-241.
86.   Neumann H. Control of glial immune function by neurons // Glia - 2001. - 36. - P. 191-199.
87.   Noda M., Nakanishi H., Nabekura J. et al. AMPA-kainate subtypes of glutamate re­ceptor in rat cerebral microglia // J. Neurosci. - 2000. - 20. - 1. - P. 251-258.
88.   Nurun B.N., Tanaka T., Kamino K. et al. Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphoryla­tion of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells // Psychiatry Clin. Neurosci. - 2006.     - 60. - P. S27-S33.
89.   Ogawa K., Yamada T., Tsujioka Y. et al. Localization of a novel type trypsin-like serine protease, neurosin, in brain tissues of Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease // Psychiatry Clin. Neurosci. - 2000. - 54. - P. 419-426.
90.   Olson J.K., Miller S.D. Microglia initiate central nervous system innate and adap­tive immune responses through multiple TLRs // J. Immunol. - 2004. - 173. - P. 3916-3924.
91.   Paemen L., Martens E., Norga K. et al. The gelatinase inhibitory activity of tetracyclines and chemically modified tetracycline analogues as measured by a novel microtiter assay for inhibitiors // Biochemical Pharmacology - 1996. - 52. - P. 105-111.
92.   Palacios-Pelaez R., Lukiw W.J., Bazan N.G. Omega-3 essential fatty acids modulate initiation and progression of neurodegenerative disease // Mol. Neurobiol. - 2010. - 41. - P. 367-374.
93.   Patil S.T., Zhang L., Martenyi F. et al. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial // Nat. Med. - 2007.     - 13. - P. 1102-1107.
94.   Perez-Neri I., Ramirez-Bermudez J., Montes S., Rios C. Possible mechanisms of neuro­degeneration in schizophrenia // Neurochem. Res. - 2006. - 31. - P. 1279-1294.
95.   Potvin S., Stip E., Sepehry A.A. et al. Inflammatory cytokine alterations in schizophrenia: a systematic quantitative review // Biol. Psychiatry - 2008. - 63. - P. 801-808.
96.   Power C., Henry S., Del Bigio N.R. et al. Untracerebral hemorrhagew induces mac­rophage activation and matrix metalloproteinases // Annals of Neurology - 2003. - 53. - P. 731-742.
97.   Pyeon D., Diaz F.J., Splitter G.A. Prostaglandin E(2) increases bovine leukemia virus tax and pol mRNA levels via cyclooxygenase 2: regulation by interleukin-2, interleukin-10, and bovine leukemia virus // J. Virol. - 2000. - 74. - P. 5740-5745.
98.   Pyo H., Joe E., Jung S. et al. Gangliosides activate cultured rat brain microglia // J. Biol. Chem. - 1999. - 274. - P. 34584-34589.
99.   Radewicz K., Garey L.J., Gentleman S.M., Reynolds R. Increase in HLA-DR immunoreac- tive microglia in frontal and temporal cortex of chronic schizophrenics // J. Neuro- pathol. Exp. Neurol. - 2000. - 59. - P. 137-150.
100.     Rapaport M.H., Delrahim K.K., Bresee C.J. et al. Celecoxib augmentation of continu­ously ill patients with schizophrenia // Biol. Psychiatry - 2005. - 57. - P. 1594-­1596.
101.     Scali C., Giovannini M.G., Prosperi C. et al. The selective cyclooxygenase-2 inhibi­tor rofecoxib suppresses brain inflammation and protects cholinergic neurons from excitotoxic degeneration in vivo // Neuroscience - 2003. - 117. - P. 909-919.
102.     Schwarcz R., Hunter C.A. Toxoplasma gondii and schizophrenia: linkage through as­trocyte-derived kynurenic acid? // Schizophr. Bull. - 2007. - 33. - P. 652-653.
103.     Snyder S.H. Dopamine receptors, neuroleptics, and schizophrenia // Am. J. Psy­chiatry - 1981. - 138. - P. 460-464.
104.     Steffek A.E., Haroutunian V., Meador-Woodruff J.H. Serine racemase protein ex­pression in cortex and hippocampus in schizophrenia // Neuroreport - 2006. - 17. - P. 1181-1185.
105.     Steiner J., Mawrin C., Ziegeler A. et al. Distribution of HLA-DR-positive microglia in schizophrenia reflects impaired cerebral lateralization // Acta Neuropathol. - 2006. - 112. - P. 305-316.
106.     Steiner J., Bielau H., Brisch R. et al. Immunological aspects in the neurobiology of suicide: Elevated microglial density in schizophrenia and depression is associated with suicide // J. Psychiatr. Res. - 2008. - 42. - P. 151-157.
107.     Steiner J., Bogerts B., Sarnyai Z. et al. Bridging the gap between the immune and glutamate hypothesis of schizophrenia and major depression: Potential role of glial NMDA receptor modulators and impaired blood-brain barrier integrity // The World Journal of Biological Psychiatry - 2012. - 13. - P. 482-429.
108.     Stiring D.P., Khodarahmi K., Liu, J. et al. Minocycline treatment reduces delayed oligodendrocyte death, attenuates axonal dieback, and improves functional out­come after spinal cord injury // The Journal of Neuroscience - 2004. - 24. - P. 2182-2190.
109.     Stolina M., Sharma S., Lin Y., et al. Specific inhibition of cyclooxygenase 2 restores antitumor reactivity by altering the balance of IL-10 and IL-12 synthesis // J. Immunol. - 2000. - 164. - P. 361-370.
110.    Strauss K.I., Marini A.M. Cyclooxygenase-2 inhibition protects cultured cerebel­lar granule neurons from glutamate-mediated cell death // J. Neurotrauma - 2002. - 19. - P. 627-638.
111.    Sublette M.E., Ellis S.P., Geant A.L., Mann J.J. Meta-analysis of the effects of ei- cosapentaenoic acid (EPA) in clinical trials in depression // J. Clin. Psychiatry - 2011. - 72. - P. 1577-1584.
112.    Tikka T., Fiebich B.L., Goldsteins G. et al. Minocycline, a tetracycline derivative, is neuroprotective against excitotoxicity by inhibiting activation and proliferation of mi­croglia // The Journal of Neuroscience - 2001. - 21. - P. 2580-2588.
113.     Tikka T.M., Koistinaho J.E. Minocycline provides neuroprotection against N-methyl- D-aspartate neurotoxicity by inhibiting microglia // The Journal of Immunology - 2001. - 166. - P. 7527-7533.
114.     Torrey E.F., Leweke M.F., Schwarz M.J. et al. Cytomegalovirus and schizophrenia // CNS Drugs - 2006. - 20. - P. 879-885.
115.     Torrey E.F., Bartko J.J., Lun Z.R., Yolken R.H. Antibodies to Toxoplasma gondii in patients with schizophrenia: a meta-analysis // Schizophr. Bull. - 2007. - 33. - P. 729-736.
116.     Town T., Nikolic V., Tan J. The microglial “activation” continuum: from innate to adaptive responses // J. Neuroinflammation - 2005. - 2. - P. 24.
117.     Tull S.P., Yates C.M., Maskrey B.H. et al. Omega-3 Fatty acids and inflammation: novel interactions reveal a new step in neutrophil recruitment // PloS Biol. - 2009. - 7:e1000177.
118.     Turnbull T., Cullen-Drill M., Smaldone A. Efficacy of omega-3 fatty acid supple­mentation on improvement of bipolar symptoms: a systematic review // Arch. Psychiatr. Nurs. - 2008. - 22. - P. 305-311.
119.     Verkhratsky A., Kirchhoff F. NMDA Receptors in Glia // The Neuroscientist - 2007. - 13. - 1. - P. 28-37.
120.     Wagner J. Uber die Einwirkung fieberhafter Erkrankungen auf Psychosen // JahrbMullercher fMullerr Psychiatrie - 1887. - 7. - P. 94-131.
121.     Watanabe Y., Someya T., Nawa H. Cytokine hypothesis of schizophrenia pathogen­esis: evidence from human studies and animal models // Psychiatry Clin. Neuro- sci. - 2010. - 64. - P. 217-230.
122.     Willard L.B., Hauss-Wegrzyniak B., Danysz W., Wenk G.L. The cytotoxicity of chronic neuroinflammation upon basal forebrain cholinergic neurons of rats can be attenu­ated by glutamatergic antagonism or cyclooxygenase-2 inhibition // Exp. Brain. Res. - 2002. - 134. - P. 58-65.
123.     Yamada J., Sawada M., Nakanishi H. Cell cycle-dependent regulation of kainate-in­duced inward currents in microglia // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - 349. - 3. - P. 913-919.
124.     Yamagata K., Andreasson K.I., Kaufmann W.I. Expression of mitogen-inducable cyclooxygenase in brain neurons: regulation by synaptic activity and glucocorti­coids // Neuron - 1993. - 11. - P. 371-386.
125.     Yebra L., Malpesa Y., Ursu G. et al. Dissociation between hippocampal neuronal loss, astroglial and microglial reactivity after pharmacologically induced re­verse glutamate transport // Neurochem. Int. - 2006. - 49. - 7. - P. 691-­697.
126.     Yolken R.H., Torrey E.F. Viruses, schizophrenia, and bipolar disorder // Clin. Micro­biol. Rev. - 1995. - 8. - P. 131-145.
127.     Young V.W., Power C., Forsyth P., Edwards D.R. Metalloproteinases in biology and pathology of the nervous system // Nature Reviews Neuroscience - 2001. - 2. - P. 502-511.
128.     Yrjanheikki J., Keinanen R., Pellika M., Hokfelt T., Hoistinaho J. Tetracyclines in­hibit microglial activation and are neuroprotective in global brain ischemia // Proceedings of the National Academy of Sciences - 1998. - 95. - P. 15769­-15774.
129.     Yrjanheikki J., Tikka T., Keinanen R. et al. A tetracycline derivative, minocycline, re­duces inflammation and protects against focal cerebral ischemia with a wide thera­peutic window // Proceedings of the National Academy of Sciences - 1999. - 96: 13496-13500.
130.     Zandi M.S., Irani S.R., Lang B. et al. Disease-relevant autoantibodies in first episode schizophrenia // J. Neurol. - 2011. - 258. - P. 686-688.
131.     Zhang L., Shirayama Y., lyo M., Hashimoto K. Minocycline attenuates hyperloco­motion and prepulse inhibition deficits in mice after administration of the NMDA receptor antagonist dizocilpine // Neuropsychopharmacology - 2007. - 32. - P. 2004-2010.
132.     Zhang W., Hu X., Yang W. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplemen­tation confers long-term neuroprotection against neonatal hypoxicischemic brain injury through anti-inflammatory actions // Stroke - 2010. - 41. - P. 2341­-2347.
133.     Zhang X.Y., Zhou D.F., Cao L.Y. et al. Changes in serum interleukin-2, -6, and -8 levels before and during treatment with risperidone and haloperidol: Relationship to outcome in schizophrenia // J. Clin. Psychiatry - 2004. - 65. - P. 940-947.
134.     Zhao W., Xie W., Le W. et al. Activated microglia initiate motor neuron injury by a nitric oxide and glutamate-mediated mechanism // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2003.   - 63. - 9. - P. 964-977.
135.    Zhu S., Stavrovskaya I.G., Drozda M. et al. Minocycline inhibits cytochrome c re­lease and delayes progression of amyotrophic lateral sclerosis in mice // Nature - 2002. - 417. - P. 74-78.

Neuroinflammatory hypothesis of schizophrenia and new therapeutical approaches

Kostyukova A.B., Mosolov S.N.

Moscow research Institute of psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY: This paper reviews the current state of knowledge about the neuroinflammatory schizophrenia hypothesis and a possible link to another pathogenetic theories, e.g. glutamatergic. Results of multiple randomized clinical trials conducted to examine the efficacy of the anti-inflammatory agents (minocycline, celecoxib, aspirin, etc) in positive and negative schizophrenia symptoms are analyzed. Moreover, this paper highlights an actual scientific data on the microglial cells as the resident immune competent cells of the brain.

KEY WORDS: chizophrenia, inflammation, cytokines, neuroimmunology, microglia, minocycline, celecoxib, aspirin.

CONTACTS: profmosolov@mtu-net.ru