От разработки эндофеноменологической классификации депрессии к дифференцированному назначению антидепрессивной терапии

Вопросы терапии депрессивного расстройства в настоящее время широко обсуждаются в научной литературе, но анализ результатов не придает оп­тимизма в решении этой проблемы. Современные данные показывают, что до 15% пациентов, страдающих депрессивным расстройством, не чувствитель­ны к терапии, несмотря на достаточно интенсивные фармакологические вмешательства [37, 4, 5, 3, 2, 1]. До 60% пациентов не достигают полной редукции депрессивной симптоматики [28], только у 30% пациентов регистрируется ремиссия при назначении первого антидепрессанта [77]. В течение последних нескольких десятилетий рынок антидепрессантов су­щественно расширился, но при этом, как свидетель­ствуют данные большинства проведенных мета-ана­лизов, существенных различий между отдельными препаратами по эффективности не зарегистрирова­но [29]. Необходимо отметить, что в подавляющем большинстве сравнительных исследований анализ проводился без учета различий в психопатологической структуре депрессии. В течение многих лет де­кларируется необходимость дифференцированного подхода к назначению антидепрессантов у пациен­тов с депрессией. Однако до сих пор не выделено надежных ориентиров для такого подхода. Отчасти это связано с несовершенством существующих клас­сификаций. В МКБ-10 депрессия рассматривает­ся как однородное психопатологическое состояние без выделения отдельных синдромальных подтипов с акцентом на степени тяжести симптоматики. Клас­сификация DSM-IV в большей степени отражает кли­ническую неоднородность депрессии с выделением подтипов - депрессия с психотической симптоматикой, меланхолическая и атипичная. Выделяются и другие подтипы, например, с кататоническими симптомами, послеродовая, с чертами сезонности и т.д.

Однако при выделении определенной структуры депрессии отсутствуют действительно специфиче­ские симптомы. Так, любые из представленных в ди­агностических критериях депрессивные симптомы могут в той или иной мере присутствовать при любом подтипе депрессии. В связи с этим диагностическое правило основывается на выделении определенного количества необходимых симптомов. Таким обра­зом, выделение психопатологической структуры де­прессии (меланхолической, атипичной), основанное на критериях DSM-IV, можно также признать доста­точно условным [62].

Как причину ограниченной эффективности анти­депрессантов выделяют и то, что механизм действия практически всех препаратов из этой группы связан с моноаминовой теорией. Изучение патофизиоло­гии депрессии в течение последних 30 лет привело к формированию консолидированного мнения, со­гласно которому депрессия оценивается как сложный биологический процесс, включающий дисрегуляцию нейроэндокринно-иммунологических процессов [6]. Признание этого способствовало пониманию, что депрессивное расстройство включает в себя группу забо­леваний, различающихся не только по клиническим про­явлениям, но и по биологическому субстрату. Изучение роли стресса в развитии депрессии подтвердило клю­чевую роль нарушений гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы в патогенезе депрессии. При этом стало очевидным, что эти нарушения могут проявляться как гиперфункцией, так и гипофункцией [19]. В последнее десятилетие исследовательская ак­тивность в вопросах патофизиологии депрессии была сфокусирована на изучении роли иммунной системы. Проведенные многочисленные исследования, изуча­ющие лабораторные маркеры воспаления у пациентов с депрессией, продемонстрировали большое количе­ство находок и высокую вариабельность результатов. Это привело к существованию двух точек зрения на роль иммунных нарушений в патофизиологии депрессии. Первая - рассматривает депрессии в рамках им­мунной супрессии, то есть в ассоциации со снижением иммунного ответа, включающего как врожденный, так и приобретенный иммунитет [30]. Вторая - предпола­гает, что ключевые изменения при депрессии связаны с иммунной активацией и повышением продукции про­воспалительных цитокинов, то есть с гиперактивацией иммунной системы [22, 51]. С этих позиций интерес представляет исследование [65], авторы которого провели анализ у 25 мужчин c депрессией двух имму­нологических показателей - IL-6 (интерлейкин-6, в ка­честве маркера активации иммунной системы) и NKCC (Na-K-Cl котранспортер, в качестве показателя, свиде­тельствующего о подавлении иммунного ответа). По­лученные результаты подтвердили, что при депрессии может регистрироваться повышение IL-6 и понижение NKCC, но эти показатели не связаны друг с другом, и их изменения фиксируются у определенных пациентов. Это исследование дало возможность говорить о том, что при депрессии может регистрироваться как угне­тение иммунитета, так и его активация, и эти процессы не связаны между собой. Кроме того, можно сделать предположение, что активация и подавление иммуни­тета отражают биологические различия в гетерогенной группе пациентов, клинически расцененных в рамках депрессивного расстройства.

Учитывая столь широкий спектр эндокринно-им­мунных нарушений, актуален вопрос и об их возможной связи с различными подтипами депрессии. Именно с этих позиций понятен интерес к оценке биологиче­ских изменений у пациентов с меланхолической и ати­пичной депрессией. Действительно, хотя диагности­ческие критерии атипичной депрессии уже в течение многих лет представляют предмет научной дискуссии, феноменологически (прежде всего это относится к со­матическим симптомам) ее можно рассматривать как антипод меланхолическому типу депрессии.

Ключевые характеристики, возможно объясняю­щие феноменологические отличия меланхолической и атипичной депрессии, - это функционирование ГГН-оси. Многолетние исследования показали, что меланхолическая депрессия сопряжена с ее гипер­активацией и гиперкортизолемией [71,24, 9, 63, 11]. в настоящее время наиболее признанное исследо­вание для оценки гиперкортизолемии - это дексаметазоновый тест. Если для оценки депрессивного расстройства использование этого теста сомнитель­но, то при присутствии в клинической картине мелан­холической симптоматики у более 70% пациентов отмечается положительный результат. Считается, что дексаметазоновый тест имеет чувствительность 67%, а специфичность 96% именно при меланхо­лической депрессии [17]. Атипичную депрессию, напротив, связывают с подавлением функциони­рования ГГН-оси и гипокортизолемией [42, 66, 76]. Именно эти различия в функционировании ГГН-системы могут, по мнению авторов, изучавших эту про­блему, лежать в основе и клинических отличий в сим­птоматике. Однако снижение функционирования ГГН-системы при атипичной депрессии признается не всеми исследователями. Имеются данные о срав­нимых результатах по уровню кортизола у пациентов с атипичной депрессией со здоровым контролем [19], а некоторые исследователи утверждают о ре­гистрации и гиперкортизолемии [60]. Действитель­но, если предполагать, что именно снижение уровня кортизола - ключевой биологический механизм при атипичном подтипе депрессии, то и базовые ее про­явления должны не противоречить этому механиз­му. Но, анализируя данный вопрос, мы столкнулись с противоречием. Повышение аппетита, стремление к употреблению высококалорийных углеводосодер­жащих продуктов, нарастание избыточной массы тела - часто регистрируемые симптомы при ати­пичной депрессии. Конечно, регуляция потребления пищи и формирование обменных нарушений - слож­ный биологический процесс, в котором задейство­ваны разнообразные механизмы. Но в отношении функционирования ГГН-системы - повышение коли­чества потребляемой пищи и нарастание массы тела в большей степени ассоциируются с гиперфункцией ГГН-оси и гиперкортизолемией [14].

Интересна и другая точка зрения, отражающая различия в нейроэндокринном функционировании - «switeh-гипотеза», которая акцентирует возможные различия в функционировании ГГН-оси при атипич­ном и меланхолическом подтипе депрессии [60]. Ее суть - как при меланхолической, так и при атипичной депрессии существует гиперфункция ГГН-оси и, как следствие, гиперкортизолемия, но при этом имеют­ся отличия в механизмах ее формирования. Базовые положения основываются на оценке роли CRH (кортикотропин-рилизинг гормон) и AVP (аргинин-вазопрессин) в ответ на стрессовые воздействия. Оба эти гор­мона синтезируются в гипоталамусе, CRH регулирует ответ на острый стресс, а AVP - преимущественно на хронический стресс. При длительном стрессе изменя­ется чувствительность глюкокортикоидных рецепто­ров, что способствует нарушению принципа обратной связи. При этом доминирующим становится влияние AVP на секрецию кортизола. Switdi-гипотеза предпо­лагает переход от биологических механизмов, опре­деляющих ответ на острый стресс, к механизмам, контролирующим ответ на хронический стресс. При этом как ключевое изменение, которое может опре­делять клиническую картину - переход от доминиру­ющего влияния CRH на выброс кортизола, к домини­рующему влиянию AVP Гипотеза предполагает, что поведенческие реакции, сопряженные с повышением уровня CRH или AVP отличаются и могут быть опреде­ляющими в формировании клинических проявлений депрессии. Так, увеличение секреции CRH влечет нарастание тревоги, снижение реактивности настро­ения, суточную динамику в состоянии с подавленным настроением утром, нарушение непрерывности сна, психомоторные изменения, снижение аппетита и ли­бидо, а также когнитивные нарушения [19]. Полагают, что эффекты централизованного выброса CRH проис­ходят при посредничестве CRH-R1 и R2 рецепторов в лимбической области: гиппокампе и миндалинах, а также афферентных нейронах голубого пятна и дор­сального шва [34, 19, 10].

Исследований по изучению поведенческих наруше­ний при повышении уровня AVP не так много, в основ­ном - это результаты, полученные в экспериментах у животных: повышение сонливости, нарушение ритма сна и бодрствования и повышение аппетита [60]. Таким образом, согласно switeh-гипотезе, при сочетании по­вышенного CRH и гиперкортизолемии формируется меланхолический подтип депрессии, а при низких зна­чениях CRH, но повышении уровня AVP в сочетании c гиперкортизолемией - атипичный подтип депрессии. Авторы предполагают, что именно этот механизм может объяснить тенденцию к хроническому течению, которая более присуща пациентам с атипичной депрессией. Обращает на себя внимание, что большинство поло­жений switeh-гипотезы авторы подкрепляют результа­тами изучения поведенческих нарушений в моделях на животных, но сформулированное ими предположение весьма интересно и требует дальнейшего изучения. Ведь, как известно, диагностическая стабильность ме­ланхолической депрессии весьма невысока, ее оцени­вают в пределах 22-33% [49, 8], причем причины раз­вития при повторных приступах атипичной или других подтипов депрессии не изучены.

В течение последних лет появились исследования, нацеленные на поиск различий в иммунном ответе у пациентов с меланхолической и атипичной депрес­сией [35]. Но оценка полученных результатов всегда спорна из-за методологических сложностей. Множе­ственные факторы (возраст, длительность аффектив­ного заболевания, количество перенесенных депрес­сивных эпизодов, соматическое состояние пациента, недавно перенесенные инфекции, курение, уровень физической нагрузки, пол, прием антидепрессантов в прошлом и др.) могут определять тип иммунного от­вета. Причем, полученные результаты не всегда могут отражать суть патофизиологических депрессивных нарушений, являясь результатом неучтенных артефак­тов. Большинство существующих в настоящее время гипотез основываются на связи ГГН-системы и им­мунных реакций. Например, имеется предположение, что активация ГГН-системы при меланхолической де­прессии способствует иммуносупрессии, а, напротив, гипофункция ГГН-систем при атипичной депрессии - активации провоспалительных цитокинов и форми­рованию хронического воспаления [26, 55, 38]. Но мы не нашли в доступной нам литературе исследований, проведенных в группе пациентов с депрессией, кото­рые могли бы подкрепить эту теоретическую модель. Действительно, не приходится ожидать простых ре­шений, когда задействованы множественные биоло­гические механизмы, регулирующие как взаимосвязь между компонентами ГГН-системы и иммунным отве­том, так и сложные взаимодействия между отдельны­ми провоспалительными и противовоспалительными факторами. Кроме того, необходимо учитывать важ­ность взаимодействия между гипоталамо-гипофизарно-адреналовой осью и молекулами, образующимися при окислительном стрессе и регулирующими множе­ство клеточных функций, включая процессы воспале­ния, что имеет большое значение в патофизиологии многих заболеваний ЦНС, в том числе и депрессии.

Представляют интерес и данные о влиянии анти­депрессантов на иммунологические и эндокринные показатели. Хотя имеются убедительные данные о нарушениях функционирования ГГН-оси у паци­ентов с депрессивным расстройством, результаты о влиянии современных антидепрессантов на актив­ность ГГН-оси весьма неоднозначны. Недавно был проведен мета-анализ публикаций, касающийся из­менения уровня кортизола в процессе антидепрес­сивной терапии. Анализировались исследования, в которых определялся уровень кортизола в крови или слюне до и после назначения антидепрессантов. Полученные результаты свидетельствовали о том, что у 54% пациентов в процессе терапии антидепрес­сантами уровень кортизола не меняется [47].

Существуют исследования, авторы которых утверждают о влиянии только определенных антиде­прессантов на снижение активности ГГН-оси. К ним относятся миртазапин [72], циталопрам [58], амитриптилин [60], сертралин [20] и пароксетин [57]. Но имеются и данные, что антидепрессант кломипрамин [31], напротив, может способствовать повышению активности ГГН-оси. Из этого вытекает предположение, что влияние на деятельность ГГН-оси может рассматриваться как одна из составляющих тимоаналептического ответа, что предполагает учитывать это при тестировании новых препаратов [34]. Кроме этого, нельзя исключить, что различия препаратов по влиянию на уровень кортизола могут играть роль и в формировании резистентности, так как при опре­деленных типах депрессивного расстройства может регистрироваться гипокортизолемия [45].

Другие исследования указывают на то, что нор­мализация показателей ГГН-оси зависит в большей степени от результативности лечения. Так, клиниче­ские исследования демонстрируют гиперфункцию ГГН-оси у пациентов с депрессией и нормализацию функционирования после успешно проведенной тера­пии [48, 61]. Напротив, сохраняющаяся после лечения гиперкортизолемия регистрировалась у пациентов с остаточной депрессивной симптоматикой [68]. При этом важно обратить внимание, что наиболее четкая нормализация уровня кортизола регистрируется при достаточно длительных исследованиях у пациентов, достигших стойкой ремиссии [75, 47].

Рассмотрение депрессии как заболевания, свя­занного с иммунными нарушениями, способствовало оценке влияния препаратов с тимоаналептическим эффектом на иммунные показатели. В моделях на жи­вотных было показано влияние антидепрессантов на провоспалительные цитокины, вызывающие депрес­сивноподобное поведение [81], снижение продукции IL-1 в (интерлейкин-1 в) и ФНО-а (фактор некроза опухоли-а) [20, 39]. Показано, что эффективное ле­чение умеренной и тяжелой депрессии сопровожда­лось снижением в Th1 воспалительного цитокина IFN-y (интерферон-у) и повышением в Th2 антивоспа­лительного цитокина IL-10 (интерлейкин-10). Эти изменения были ассоциированы с повышением в Th3 трансформирующего фактора роста р-цитокина, играющего ключевую роль в модулировании баланса между пулами клеточного иммунитета Th1 и Th2 [53]. Существуют доказательства того, что антидепрес­санты не только ингибируют высвобождение про­воспалительных цитокинов из клеток цельной крови в культурах in vitro, но еще стимулируют высвобожде­ние антивоспалительных цитокинов, таких как IL-10 [36]. Некоторые антидепрессанты дополнительно действуют как антивоспалительные агенты косвенно, повышая имеющийся в наличии норадреналин, обла­дающий известными иммуносупрессивными свойст­вами в мозге [40]. У депрессивных пациентов с при­знаками иммунной активации чаще регистрируются терапевтически резистентные депрессии [44, 59, 25]. Известно также, что депрессивные пациенты с ча­стичным ответом или отсутствием ответа на лечение антидепрессантами имеют повышенное содержание IL-6 и С-реактивного белка [73]. Существует предположение, что данные пациенты имеют дефектные ал­лели IL-1 и ФНО-а генов или генов, ответственных за Т-клеточные функции [79].

Противовоспалительный эффект был обнаружен у препаратов, используемых для аугментации дейст­вия антидепрессантов - лития [54], вальпроата [82] и атипичных антипсихотиков [12]. Влияние на иммун­ные показатели было зарегистрировано также при использовании ЭСТ [33] и стимуляции вагусного не­рва [23], метода, который в 2009 году был одобрен FDA для терапевтически резистентной депрессии.

Учитывая вышеизложенное, интерес представляет анализ влияния противовоспалительных препаратов на расстройства настроения, прежде всего глюкокор­тикоидов. У пациентов, принимающих преднизолон из-за различных проблем со здоровьем, могут раз­виваться эпизоды приподнятого настроения. Хотя отмечается, что кратковременное лечение высокими дозами преднизолона часто приводит к мании и ги­помании, но длительное лечение - чаще всего к де­прессии [15, 16, 13]. Противоположные эффекты глю­кокортикоидных препаратов при кратковременном и длительном применении, возможно, связаны с нара­стающей блокадой секреции эндогенного кортизола.

Предполагаемый механизм антидепрессивно­го действия дексаметазона сложен. Возможно, что разница в кинетических свойствах природных глю­кокортикоидов (кортизол, гидрокортизон) и синте­тических глюкокортикоидов (дексаметазон) может способствовать неожиданным фармакологическим эффектам. С другой стороны, антидепрессивный эффект дексаметазона может быть обусловлен инги­бированием высвобождения IL-12 (интерлейкин-12) из моноцитов и макрофагов посредством снижения способности этих клеток инициировать воспали­тельный ТМ-опосредованный ответ. В этих услови­ях Th2 антивоспалительный ответ будет повышаться посредством развития эффекта, сходного с тем, что возникает после терапии антидепрессантами [78].

Существует ряд противоречивых данных по влия­нию нестероидных противовоспалительных препара­тов (НПВП) на настроение. С одной стороны, в качест­ве побочного эффекта большинства НПВП описывают депрессию. С другой стороны, у ряда препаратов из этой группы выделяют антидепрессивный эффект [67]. Имеются данные об улучшении настроения у па­циентов с различной соматической патологией (псо­риаз, болезнь Крона и др.) при использовании НПВП. Эти результаты весьма ненадежные для построения определенных выводов, так как улучшение в сомати­ческом состоянии может позитивно сказываться и на настроении пациентов. К сожалению, большинство имеющихся в литературе данных, на основании ко­торых говорят о специфической антидепрессивной активности противовоспалительных препаратов, ба­зируются на результатах их совместного применения с антидепрессантами.

В отдельных публикациях обсуждается возмож­ность применения аугментации ацетилсалициловой кислотой активности антидепрессантов [68], причем как преимущество такого подхода отмечают более быстрый эффект (спустя 1 неделю), а также эффективность у пациентов, резистентных к монотерапии антидепрессантами [50]. Очевидный шаг для умень­шения реакций воспаления, как центрального, так и периферического, это снижение активности простаноидного пути и таким образом снижение синте­за воспалительных простагландинов, таких как PGE2 (простагландин Е2). При ингибировании COX (ЦОГ - циклооксигеназа) фермента синтез воспалительного медиатора PGE2 снижается. Однако в мозге имеется два варианта COX фермента, различающиеся харак­тером поступления, регуляцией и связями с други­ми внутриклеточными циклами [18]. COX-2 главным образом вовлечена в ответ на воспалительные сти­мулы - в мозге этот фермент экспрессируется в гип­покампальных и кортикальных глутаматергических нейронах, где это играет важную роль в модуляции синаптической активности и пластичности [80]. Целекоксиб - селективный ингибитор циклооксигена­зы-2, блокирующий образование воспалительных простагландинов. Препарат используют для терапии ревматоидного артрита, псориатического артрита. Имеются данные, свидетельствующие, что присое­динение целекоксиба к антидепрессантам способст­вует более быстрому разрешению депрессии как би­полярном расстройстве [56], так и при монополярной депрессии [52]. Кроме того, дополнение стандартно­го лечения целекоксибом показало превосходство над монотерапией антидепрессантами при лечении большого депрессивного расстройства [7] и привело к быстрому наступлению антидепрессивного эффек­та у биполярных пациентов [56]. N. Muller и его кол­леги в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании обнаружили, что целекоксиб обладает терапевтическим эффектом при большой депрессии как препарат для аугмента­ции действия ребоксетина [52].

Инфликсимаб - относительно новый биологический препарат, известный как иммунодепрессант. Обладает высокой аффинностью к ФНО-а, образует устойчивый комплекс как с растворимой, так и с мембран-ассоциированной формами человеческого ФНО-а, снижая его функциональную активность. Понижает концен­трацию (связывает и ингибирует синтез) IL-1, IL-6, IL-8. Представлены данные о влиянии препарата на сомати­ческие, когнитивные симптомы, связанные с аффек­тивным расстройством, но анализ проводился при использовании препарата у пациентов с болезнью Крона [64]. По данным литературы известно, что антагонист ФНО-а (этанерцепт и инфликсимаб) уменьшает сим­птомы депрессии у пациентов с аутоиммунными за­болеваниями (ревматоидный артрит и псориаз), эмоциональный статус таких больных улучшался еще до редукции аутоиммунных нарушений [46, 43].

Миноциклин - антибиотик тетрациклинового ряда, в научной литературе широко обсуждается плейотропная активность данного препарата, вклю­чающая противовоспалительный, антиоксидантный, антиапоптозный, антиглутаматергический и моноаминергический эффекты [74]. В связи с этим ин­терес к использованию миноциклина существенно расширился и его рассматривают как потенциальный препарат для терапии аффективных расстройств. в настоящее время проводятся клинические иссле­дования по использованию миноциклина в качестве монотерапии [71,74].

Расширение в последние годы знаний, относя­щихся к патофизиологическим аспектам и форми­рованию депрессии, способствует изучению более узких направлений - биологических механизмов отдельных подтипов депрессии. Это направление имеет не только теоретическое, но и практическое значение, о чем свидетельствуют не только данные о различных иммунно-эндокринных нарушениях при определенных подтипах депрессии, но и определен­ные отличия во влиянии препаратов с тимоаналептической активностью на эндокринные и иммунные показатели. Необходимо признать, что современные знания в этом направлении весьма предваритель­ны. Результаты, представленные в печати, зачастую противоречат друг другу. Кроме того, встает вопрос о корректности сопоставления тех или иных резуль­татов. Большинство ограничений связано с отсутст­вием унифицированных подходов к распознаванию даже основных подтипов депрессий - меланхоли­ческого и атипичного. При этом в исследованиях не всегда учитывается коморбидная психическая и со­матическая симптоматика, которая может искажать как эндокринные, так и иммунологические показате­ли. Но поиск специфических патофизиологических механизмов, участвующих в формировании опреде­ленных подтипов депрессии, может на определен­ном этапе развития науки привести к разработке эн­дофеноменологических подходов в классификации депрессий, а следовательно, к дифференцированно­му подходу к назначению антидепрессантов и разра­ботке новых таргетных препаратов.

Список литературы

1. Аведисова А.С. Современная классификация антидепрессантов, возможности по­вышения эффективности и безопасности // Психиатрия и психофармакотерапия психических расстройств. - 2000. - Т. 2, N 3. - С. 74-77.
2. Быков Ю.В. Резистентные к терапии депрессии. - Ставрополь. - 2009. - 77 с.
3. Мазо Г.Э., Незнанов Н.Г. Терапевтически резистентные депрессии. - СПб.: Бере­ста. - 2012. - 448 с.
4. Мосолов С.Н. Биологические методы терапии психических расстройств (доказа­тельная медицина - клинической практике]. - Москва. - 2012. - 1072 с.
5. Мосолов С.Н. Новые достижения в терапии психических заболеваний. - Москва. -2002. - 662 с.
6. Мосолов С.Н. Современные биологические гипотезы рекуррентной депрессии (об­зор) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 11-2. - С. 29-40.
7. Akhondzadeh S., Jafari S., Raisi F. et al. Clinical trial of adjunctive celecoxib treatment in patients with major depression: a double blind and placebo controlled trial // Depress. Anxiety. - 2009. - 26. - P. 607-611.
8. Angst J., Gamma A. et al. Melancholia and atypical depression in the Zurich study: epidemiology, clinical characteristics, course, comorbidity and personality // Acta Psychiatr. Scand. - 2007. - 115 (Suppl. 433). - P. 72-84.
9. Antonijevic I. HPA axis and sleep: identifying subtypes of major depression // Stress. - 2008. - 11. - P. 15-27.
10. Bale T.L., Vale W.W. Increased depression-like behaviors in corticotropin-releasing factor receptor-2-deficient mice: sexually dichotomous responses // J. Neurosci. -2003.- 23. - P. 5295- 5301.
11. Baumeister H., Parker G. Meta-review of depressive subtyping models // Journal of Affective Disorders. - 2012. - 139. - P. 126-140.
12. Bian Q., Kato T., Monji A. et al. The effect of atypical antipsychotics, perospirone, ziprasidone and quetiapine on microglial activation induced by interferon-gamma // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2008. - 32. - P. 42-48.
13. Bolanos S.H., Khan D.A., Hanczyc M. et al. Assessment of mood states in patients receiving long-term corticosteroid therapy and in controls with patient-rated and clinician-rated scales // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2004. - 92. - P. 500-505.
14. Bornstein S. R., Schuppenies A., Wong M. L., Licinio J. Approaching the shared biology of obesity and depression: The stress axis as the locus of gene-environment interac­tions // Molecular Psychiatry. - 2006. - 11. - P. 892-902.
15. Brown E.S., Chandler P.A. Mood and cognitive changes during systemic corticosteroid therapy. Prim. Care Companion // J. Clin. Psychiatry. - 2001. - 3. - P. 17-21.
16. Brown E.S., Suppes T., Khan D.A. et al. Mood changes during prednisone bursts in outpatients with asthma // J. Clin. Psychopharmacol. - 2002. - 22. - P. 55-61.
17. Carroll B.J., Feinberg M. et al. Diagnosis of endogenous depression. Comparison of clini­cal, research and neuroendocrine criteria // J. Affect. Dis. - 1980. - P. 177-194.
18. Choi S.H., Langenbach R., Bosetti F. Cyclooxygenase-1 and -2 enzymes differentially regulate the brain upstream NF-kappa B pathway and downstream enzymes involved in prostaglandin biosynthesis // J. Neurochem. - 2006. - 98(3). - P. 801-811.
19. Chrousos G.P., Gold P.W. The concepts of stress and stress system disorders. Overview of physical and behavioral homeostasis // JAMA. - 1992. - 267. - P. 1244-1252.
20. Connor T.J., Kelliher P., Shen Yet al. Effect of subchronic antidepressant treatments on behavioral, neurochemical, and endocrine changes in the forced-swim test. Phar­macol // Biochem. Behav. - 2000. - 65. - P. 591- 597.
21. Cooney J.M., Dinan T.G. Hypothalamic-pituitary-adrenal Axis early-feedback respons­es are preserved in melancholic depression: a study of sertraline treatment // Human Psychopharmacology - 2000. - 15. - Р. 351-356.
22. Dantzer R., Wollman E., Vitkovic L., Yirmiya R. Cytokines and depression: fortuitous or causative association? // Mol. Psychiatry. - 1999. - 4. - P. 328-332.
23. Das U.N. Vagus nerve stimulation, depression, and inflammation // Neuropsychop­harmacology. - 2007. - 32. - P. 2053-2054.
24. Dinan T.G., Scott L.V. Anatomy of melancholia: focus on hypothalamic-pituitary-ad­renal axis overactivity and the role of vasopressin // J. Anat. - 2005. - 207. - P. 259-264.
25. Eller T., Vasar V., Slik J., Maron E. Pro-inflammatory cytokines and treatment response to escitaloprsam in major depressive disorder // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2008. - 32(2). - P. 445-50.
26. Evans D.L., Nemeroff C.B. The clinical use of the dexamethasone suppression test in DSM-III affective disorders: correlation with the severe depressive subtypes of mel­ancholia and psychosis // J. Psychiatr. Res. - 1987. - 21. - P. 185-194.
27. Evans D.L., Ten Have T.R., Douglas S.D. et al. Association of depression with viral load, CD8 T lymphocytes, and natural killer cells in women with HIV infection // Am. J. Psy­chiatry. - 2002. - 159. - P. 1752-1759.
28. Fava M. Diagnosis and definition of Treatment Resistant Depression // Biol. Psy- chiat. - 2003. - 53. - P. 649-659.
29. Geddes J.R., Carney S.M., Davies C. et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review // Lancet - 2003. - 361(9358). - P. 653-661.
30. Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K. Stress-associated immune modulation: relevance to viral infections and chronic fatigue syndrome // Am. J. Med. - 1998. - 105. - P. 35-42.
31. Golden R.N., Hsiao J.K., Lane E., et al. Abnormal neuroendocrine responsivity to acute i.v. clomipramine challenge in depressed patients // Psychiatry Research - 1990. - 31. - Р. 39-47.
32. Guaiana G., Andretta M., Corbari L. et al. Antidepressant drug consumption and public health indicators in Italy 1955 to 2000 // J. Clin. Psychiatry. - 2005. - 66(6). - P. 750-755.
33. Hestad K.A., Tonseth S., Stoen C.D. et al. Raised plasma levels of tumor necrosis factor alpha in patients with depression: normalization during electroconvulsive therapy // J. ECT. - 2003. - 19. - P. 183-188.
34. Holsboer F. The rationale for corticotropin-releasing hormone receptor (CRH-R) antagonists to treat depression and anxiety // J. Psychiatr. Res. - 1999. - 33. - P. 181-214.
35. Karlovic D., Serretti A., Vrkic N. et al. Serum concentrations of CRP, IL-6, TNF-a and cortisol in major depressive disorder with melancholic or atypical features // Psychiatry Research. - 2012. - 198 (1). - P. (74-801
36. Kenis G., Maes M. Effects of antidepressants on the production of cytokines // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2002. - 5(4). - P. 401-412.
37. Kennedy S.H., Lam R.W., Nutt D.J., Thase M.E. Treating Depression Effectively: Applying Clinical Guidelines / London - 2004.
38. Kronfrol, Z. Immune dysregulation in major depression: a critical review of exciting evidence // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2002. - 5. - P. 333- 343.
39. Kubera M., Obuchowicz E., Goehler L.et al. In animal models, psychosocial stress-induced (neuro)inflammation, apoptosis and reduced neurogenesis are associated to the onset of depression // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2011. - 35. - P. 744-759.
40. Lanquillon S., Krieg J.C., Bening-Abu-Shach U., Vedder H. Cytokine production and treatment response in major depressive disorder // Neuropsychopharmacology. - 2000. - 22(4). - P. 370-379.
41. Leserman, J., Petitto, J.M., Gu H. et al. Progression to AIDS, a clinical AIDS condition and mortality: psychosocial and physiological predictors // Psychol. Med. - 2002. - 32. - P. 1059-1073.
42. Levitan R.D., Vaccarino F.J., Brown G.M., Kennedy S.H. Low-dose dexamethasone chal­lenge in women with atypical major depression: pilot study // J. Psychiatry Neuro- sci. - 2002. - 27. - P. 47-51.
43. Lichtenstein G.R. Infliximab improves quality of life in patients with Crohn's disease. Inflamm // Bowel. Dis. - 2002. - 8. - P. 237-243.
44. Maes M., Bosmans E., De Jongh R. et al. Increased serum IL-6 and IL-1 receptor an­tagonist concentrations in major depression and treatment resistant depression // Cytokine. - 1997. - 9. - P. 853-858.
45. Marijke A. Bremmer, Dorly J. H. Deeg, Aartjan T. F. Beekman et al. Major Depression in Late Life Is Associated with Both Hypo- and Hypercortisolemia. Biological Psychia­try. - 2007. - 62(5). - P. 479-486.
46. Matthias S.D. Health-related quality of life and func-tional status of patients with rheumatoid arthritis randomly assigned to receive etanercept or placebo // Clin. Ther. - 2000. - 22. - P. 128-139.
47. McKay M.S., Zakzanis K.K. The impact of treatment on HPA axis activity in unipolar major depression // Journal of Psychiatric Research. - 2010. - 44. - P. 183-192.
48. McQuade R., Young A.H. Future therapeutic targets in mood disorders: The glucocor­ticoid receptor // Br. J. Psych. - 2000. - 177. - P. 390-395.
49. Melartin T., Leskela U.S., Rytsala H.J. et al. Co-morbidity and stability of melancholic features in DSM-IV major depressive disorder // Psychol. Med. - 2004. - 34. - P. 1443-1452.
50. Mendlewicz J., Kriwin P., Oswald P. et al. Shortened onset of action of antidepres­sants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation: a pilot open-label study // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2006. - 21. - P. 227-231.
51. Miller A.H., Maletic V., Raison C.L. Inflammation and its discontents: the role of cy­tokines in the pathophysiology of major depression // Biol. Psychiatry. - 2009. - 65. - P. 732-741.
52. Muller N., Schwarz M.J., Dehning, S. et al. The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic effects in major depression: results of a double-blind, randomized, placebo controlled, add-on pilot study to reboxetine // Mol. Psychiatry. - 2006. - 11. - P. 680-684.
53. Myint A.-M., Leonard B.E., Steibusch H., Y.-K. Th1, Th2 and Th3 cytokine alterations in major depression: evidence of impaired neuroprotection // J. Affect. Disord. - 2007. - 98. - P. 143-151.
54. Nahman S., Belmaker R.H., Azab A.N. Effects of lithium on lipopolysaccharide-induced inflammation in rat primary glia cells // Innate Immun. - 2012. - 18(3). - P. 447-458.
55. Nelson J.C., Davis J.M. DST studies in psychotic depression: a meta-analysis // Am. J. Psychiatry. - 1997. - 154. - P. 1497-1503.
56. Nery F.G., Monkul E.S., Hatch J.P. et al. Celecoxib as an adjunct in the treatment of depressive or mixed episodes of bipolar disorder: a double-blind, randomized, place- bocontrolled study // Hum. Psychopharmacol. - 2008. - 23. - P. 87-94.
57. Nickel T., Sonntag A., Schill J. et al. Clinical and neurobiological effects of tianeptine and paroxetine in major depression // Journal of Clinical Psychopharmacology. - 2003. - 23(2). - Р. 155-168.
58. Nikisch G., Mathe A.A., Czernik A. et al. Long-term citalopram administration reduces responsiveness of HPA axis in patients with major depression: relationship with S-citalopram concentrations in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) and clinical response // Psychopharmacology. - 2005. - 181. - Р. 751-760.
59. O’Brien S.M., Scully P., Fitzgeral P. et al. Plasma cytokine profiles in depressed patients who fail to respond to selective serotonin reuptake inhibitor therapy // J. Psychiatry Res. - 2007. - 41. - P. 326-331.
60. O’Keane V., Frodl T., Dinan T.G. A review of Atypical depression in relation to the course of depression and changes in HPA axis organization // Psychoneuroendocrinology. - 2012. - 37 (10). - P. 1589-1599.
61. Pariante C.M. The glucocorticoid receptor: Part of the solution or part of the prob­lem? // J. Psychopharmacol. - 2006. - 20(4). - P. 79-84.
62. Parker G. Is the diagnosis of melancholia important in shaping clinical manage­ment? // Acurr. Opin. Psychiatry. - 2007. - 20 (3). - P. 197-201.
63. Parker G., Fink M., Shorter E. et al. Issues for DSM-5: whither melancholia? The case for its classification as a distinct mood disorder // Am. J. Psychiatry. - 2010. - 167. - P. 745-747.
64. Persoons P., Vermeire S., Demyttenaere K. et al. The impact of major depressive disor­der on the short- and long-term outcome of Crohn’s disease treatment with infliximab // Aliment Pharmacol. Ther. - 2005. - 22. - P. 101-110.
65. Pike J.L., Irwin M.R. Dissociation of inflammatory markers and natural killer cell activity in major depressive disorder// Brain Behav. Immun. - 2006. - 20. - P. 169-174.
66. Posternak M.A. Biological markers of atypical depression // Harvard Rev. Psychia­try. - 2003. - 11. - P. 1-7.
67. Rahola J.G. Somatic drugs for psychiatric diseases: Aspirin or simvastatin for depres­sion? // Current Neuropharmacology. - 2012. - 10(2). - P. 139-158.
68. Ribeiro S.C., Tandon R., Grunhaus L., Greden J.F. The DST as a predictor of outcome in depression: a meta-analysis // Am. J. Psychiatry. - 1995. - 152. - P. 1618-1629.
69. Rota E., Broda R., Cangemi L. et al. Neuroendocrine (HPA axis) and clinical correlates during fluvoxamine and amitriptyline treatment // Psychiatry Research - 2005. - 133. - Р. 281-284.
70. Rubin R., Dinan T.G., Scott L.V. The neuroendocrinology of affective disorders. In Hor­mones, Brain and Behaviour (eds Pfaff D., Arnold A.P., Etgen A.M., Fahrbach S.E., Moss R.L., Rubin R.T.) / New York. - Academic Press. - 2001. - P. 467-514.
71. Savitz J., Preskorn S., Teague T.K. et al. Minocycline and aspirin in the treatment of bipolar depression: a protocol for a proof-of-concept, randomized, double-blind, placebo-controlled, 2x2 clinical trial // BMJ Open. - 2012. - URL: http://bmjopen. bmj.com/content/2/1/e000643
72. Schule C., Baghai T.C., Eser D. et al. Time course of hypothalamic-pituitary-adreno­cortical axis activity during treatment with reboxetine and mirtazapine in depressed patients // Psychopharmacology. - 2006. - 186. - Р. 601-611.
73. Sluzewska A., Rybakowski J., Bosmans E. et al. Indicators of immune activation in major depression // Psychiatry Res. - 1996. - 64(3). - P. 161-167.
74. Soczynska J.K., Mansur R.B., Brietzke E. et al. Novel therapeutic targets in depression: Minocycline as a candidate treatment // Behav. Brain Research. - 2012. - 235(2). - P. 302-317.
75. Thakore J.H., Barnes C., Joyce J. et al. Effects of antidepressant treatment on cor- ticotrophin-induced cortisol responses in patients with melancholic depression // Psychiatry Research. - 1997. - 73. - P. 27-32.
76. Thase M.E. Atypical depression: useful concept, but it's time to revise the DSM-IV criteria // Neuropsychopharmacol. - 2009. - 34. - P. 2633-2641.
77. Trivedi M.H., Rush A.J., Wisniewski S.R. et al. For the STAR*D Study Team. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice // Am. J. Psychiatry. - 2006. - 163. - P. 28-40.
78. Vieira P.L., Kalinski P., Wierenga E.A.et al. Glucocorticoids inhibit bioactive IL-12p70 production by in vitro-generated human dendritic cells without affecting their T cell stimulatory potential // J. Immunol. - 1998. - 161(10). - P. 5245-5251.
79. Wong M.L., Dong C., Maestre-Mesa J., Licinio J. Polymorphisms in inflammation- related genes are associated with susceptibility to major depression and antidepres­sant response // Mol. Psychiatry. - 2008. - 13(8). - P. 800-812.
80. Yang H., Chen C. Cyclooxygenase-2 in synaptic signaling // Curr. Pharm. Des. - 2008. - 14. - P. 1443-1451.
81. Yirmiya R., Pollak Y., Barak O. et al. Effects of antidepressant drugs on the behavioral and physiological responses to lipopolysaccharide (LPS) in rodents // Neuropsychop­harmacology. - 2001. - 24. - P. 531-544.
82. Zhang Z., Zhang Z.Y., Fauser U., Schluesener H.J. Valproic acid attenuates inflamŠmation in experimental autoimmune neuritis // Cell. Mol. Life Sci. – 2008. – 65. – P. 4055–4065.

From the development of depression endophenomenological classification to differential antidepressant treatment

A.C.Neznanov N.G.¹, Mazo G.E.¹, Kozlova S.N.², Krizhanovsky A.S.¹

¹ St.-Petersburg Bekhterev Psychoneurological Research Institute

² Federal Medical Research Center named V.A. Almazov

SUMMARY: The article describes the endofenomenological features of the different subtypes of depression based on modern views about disfunction in the immune and endocrine systems. The key role of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis dysregulation in the pathogenesis of depression is marked. Some research studies are conducted with the aim to find the differences in immune response in patients with melancholic and atypical depression. Data about the effect of antidepressants on endocrine and immunological indices are considered. Based on these results new differentiated approaches to pharmacotherapy are proposed.

KEY WORDS: melancholic depression, atypical depression, immune-endocrine disorders, pharmacotherapy.

CONTACTS: Neznanov N.G. - spbinstb@bekhterev.ru
Mazo G.E. - galina-mazo@yandex.ru
Kozlova S.N. - senpolia58@yandex.ru
Krizhanovsky A.S. - alexkrizha@yandex.ru