Парентеральная терапия бензодиазепиновыми транквилизаторами в психиатрической практике

С появлением бензодиазепинов (БДП) в арсенале психиатров и других специалистов оказались препараты с широким терапевтическим индексом, мощным анксиолитическим и седативным действием. В настоящее время трудно представить лечение неотложных состояний без применения парентеральных форм БДП. Их широкое назначение стало привычной повседневной практикой не только в психиатрии, но и в неврологии, и в соматической медицине. Заслуженная «популярность» бензодиазепиновых транквилизаторов связана с быстротой начала действия, удобством и простотой применения, а также с достаточно благоприятным профилем безопасности. Пожалуй, наиболее важной общей характеристикой парентеральных форм БДП является уникальная универсальность их применения — от возможности купирования психотического возбуждения, эпилептического статуса, экстрапирамидных расстройств до способности повышения показателей выживаемости в остром периоде инфаркта миокарда [1, 3, 9, 11, 17, 26]. Конечно, назначение БДП в наибольшей степени эффективно и обосновано при разнообразных острых проявлениях тревоги, в том числе при панических атаках и тревожных раптусах, а также при тяжелых стрессовых реакциях [19]. Кроме того, парентеральные формы БДП применяют в качестве золотого стандарта в качестве стартовой терапии при глубоких нарушениях сна [1,30]. Наконец, в наркологической практике они являются незаменимыми средствами в терапии тяжелых абстинентных форм и делириев [1,7, 9].

Терапевтические эффекты БДП определяются ГАМК-ергическим фармакологическим профилем препаратов, с которым связана их способность быстро контролировать симптомы тревоги, а также вызывать седацию и мышечную релаксацию. Среди других значимых эффектов необходимо отметить мощное противосудорожное и вегетостабилизирующее действие [7]. БДП также обладают антифобическим эффектом со способностью подвергать редукции фобии и обсессии [10]. Кроме того, в оригинальных отечественных исследованиях показана эффективность феназепама при деперсонализационной симптоматикие при его внутривенном капельном введении [6].

Интересен вопрос о возможности применения БДП при психозах. К единственному классу препаратов, обладающих антипсихотическим эффектом, относятся нейролептики (антипсихотики). Вместе с тем известна точка зрения о способности ряда БДП при внутривенном капельном введении в высоких терапевтических дозах воздействовать на психотическую симптоматику [1, 16]. Отправной точкой в развитии данной концепции послужили исследования по применению парентеральной формы феназепама [5, 15, 16]. Полученные результаты позволили ряду авторов отнести феназепам к особой группе БДП [1, 16]. В последующей дискуссии, однако, отмечалось, что эффект развивался преимущественно при острых психозах, протекавших с большим удельным весом тревоги (так называемых тревожно-бредовых психозах в описании Ю.Л. Нуллера). При назначении высоких доз БДП парентерально психотическая симптоматика, тесно спаянная с тревожным аффектом, уходила по мере его купирования.

Кататония является клиническим состоянием, при котором парентеральные формы БДП назначают в качестве терапии первой линии выбора. Как известно, назначение антипсихотиков, в том числе второго поколения, может усилить тяжесть кататонии, а также повысить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) . В первую очередь, логика применения БДП базируется на миорелаксирующем эффекте препаратов, а также на тактике минимизации рисков развития ЗНС. Конечно, доказательная база применения БДП при кататонии ограничена, учитывая сложность проведения плацебо-контролируемых исcледований на данной когорте больных. Тем не менее в отдельных открытых исследованиях показано, что до 70-80 % больных достигали ремиссии при терапии лоразепамом в дозе 8-24 мг/сут [40]. При дифференциально-диагностической оценке больного с кататонией рекомендуется проводить бензодиазепиновый тест. Больному парентерально (допустимо внутривенно) вводят однократную терапевтическую дозу БДП. В случае уменьшения тяжести кататонии предполагается, что ее природа является эндогенной. В этом случае рекомендуется продолжать парентеральную терапию БДП. Интересно, что положительный бензодиазепиновый тест считается предиктором возможного положительного ответа на электросудорожную терапию (ЭСТ). При преобладании в клинической картине проявлений кататонического ступора рекомендуется применять парентеральную терапию БДП в средних терапевтических дозировках, тогда как при кататоническом возбуждении требуются максимальные дозы БДП. В случае отсутствия терапевтической динамики в течение нескольких дней либо существенной редукции кататонии за 7-10 дней терапии в качестве второй линии выбора применяют билатеральную ЭСТ с ежедневными сеансами. В особо тяжелых случаях при неэффективности других терапевтических вмешательств допускается применение общей анестезии.

БДП при купировании возбуждения

Купирование возбуждения является наиболее частой практической задачей в работе психиатра. Известно, что при легких формах возбуждения обычно достаточно назначения пероральных форм лекарственных препаратов с присоединением поведенческой терапии. Основные показания для парентеральной терапии - возбуждение средней и тяжелой степеней тяжести, а также некомплаентность пациента. Конечно, на выбор препарата для купирования возбуждения влияет нозологическая принадлежность. Так, БДП наиболее эффективны для купирования ажитации при панической атаке, тогда как при возбуждении психотического больного назначают антипсихотики, в том числе в комбинации с БДП. В случаях, когда диагноз неясен, также оптимально назначение парентеральных форм БДП.

Для купирования возбуждения обычно назначают БДП с коротким и средним периодами полувыведения (табл. 1) [13, 17].

При некупирующемся возбуждении рекомендуется перейти к быстрой транквилизации (БТ). БТ или «ургентная седация» - фармакологическая методика достижения быстрого успокоения возбужденного и агрессивного больного. К сожалению, сложившиеся правила применения данной методики не имеют существенной научной доказательной базы. Они сформулированы преимущественно с учетом клини-ческого впечатления и теоретических предпосылок по причине крайней сложности проведения контролируемых исследований при ургентных состояниях.

Как известно, для БТ могут использоваться как антипсихотики, так и БДП. В некоторых работах проводилось прямое сравнение антипсихотиков и БДП, а также их комбинации при психотическом возбуждении [20, 21, 23]. В широком понимании оба класса препаратов оказались в равной степени эффективны, при том, что начало действия БДП развивалось быстрее [41].

При комбинировании препаратов (обычно это галоперидол и лоразепам, а в отечественной практике - феназепам и диазепам) эффективность их действия существенно повышается [40]. Изначальный выбор комбинированной терапии оправдан, когда мы по прежнему опыту знаем, что больной может слабо отреагировать на монотерапию. Другим вариантом являются случаи, когда принуждение к инъекции требует значительных усилий персонала и при необходимости повторную инъекцию будет сделать очень трудно. Тогда в качестве клинического решения выбирают комбинированную терапию, обладающую более потенцированным эффектом.

Наиболее оптимальным при БТ является паренте-ральный внутримышечный путь введения препаратов (табл. 2). Внутривенное введение в настоящее время из-за соображений безопасности повсеместно не рекомендуется, хотя допустимость его применения не отрицается. Необходимо отметить, что в отдельных исследованиях показана более высокая эффективность внутривенного введения БДП для достижения седации как в комбинации с галоперидолом, так и без нее [25]. Безусловно, следует помнить, что при комбинированной терапии оба препарата должны вводиться раздельно.

Таблица 2. Парентеральная терапия БДП при проведении БТ (монотерапия или в комбинации с галоперидолом)

Применение парентеральных форм БДП в качестве монотерапии целесообразно при непсихотическом возбуждении. В некоторых случаях (примерно у 1 % больных) возможно развитие парадоксальных реакций с усилением возбуждения [1, 3]. Для БТ преимуществом выбора обладают также бензодиазепины с более коротким периодом полувыведения (см. табл. 1). В частности, лоразепам обладает существенно более коротким по сравнению с диазепамом периодом полувыведения и, соответственно, более низкой кумуляцией при повторных введениях. Следует отметить, что в ряде руководств по БТ специально указывается, что использование диазепама для БТ следует избегать [48].

БДП для БТ, в отличие от антипсихотиков, могут применяться как парентерально, так и перорально (табл. 2). Однако предпочтение также отдается внутримышечному или внутривенному введению, что обусловлено более быстрым достижением седации (различие в 1-1,5 ч) [24, 26, 31,41]. При пероральном приеме интервалы между приемами составляют 4-6 ч, в то время как при внутримышечном введении интервал должен быть не менее 2 ч. В отдельных руководствах допускается одномоментное введение дозы, превышающей разовую терапевтическую [1]. Обычно изначально при внутривенном введении вводится 0,5-1 мг феназепама или 5-10 мг диазепама медленно в течение 60 с. При необходимости введение повторяют в этой же дозе через 10 мин. Суточная доза, в частности, обычно соответствует диапазону 3-7 мг В особо тяжелых случаях она может быть несколько больше, однако не должна превышать максимально допустимой (10 мг). Следует помнить, что указанием для внутривенного пути введения является лишь наличие крайне тяжелого и некупирующегося другими методами возбуждения.

К осложнениям парентеральной терапии БДП следует отнести угнетение дыхания и развитие ларингоспазма. Риски, связанные с применением БТ, нашли отражение в некоторых последних рекомендациях по ее применению, а именно требование дополнительной консультации более опытного психиатра при неэффективности второй инъекции с целью возможного назначения альтернативной терапии [19].

При изменении состояния больного с развитием загруженности, сонливости и дезориентировки необходимо применять динамическое проведение пульсоксиметрии для оценки сатурации кислорода и обеспечивать наблюдение за пациентом среднего медицинского персонала. Угнетение дыхания диагностируется при частоте дыхания менее 10/мин или сатурации кислорода менее 90 %. Если угнетение дыхания связано с назначением БДП в качестве первого шага требуется назначать антидотную терапию (флумазенил). Однократно назначают 200 мкг флумазенила внутривенно медленно в течение 15 с. Если показатели угнетения дыхания не восстанавливаются, через 60 с вводят повторно 100 мкг флумазенила (также внутривенно). При необходимости допустимы повторные инъекции в указанной дозировке с интервалом не менее 60 с (суточная доза не должна превышать 1000 мкг). Некоторые авторы рекомендуют превентивное назначение антидотной терапии в случаях, когда мы прогнозируем необходимость повторного введения БДП [19]. Целью антидотной терапии является восстановление показателей дыхательной функции до их нормальных значений. Основным принципом должен быть тщательный мониторинг пульсоксиметрии и сатурации, так как терапевтический эффект флумазенила может быстро истощаться. Ларингоспазм является достаточно редким осложнением при терапии БДП. Тем не менее при БТ с применением бензодиазепинов необходимо обеспечить доступность инструментария для ларинготомии.

Parenteral benzodiazepine tranquilizers in psychiatric practice
Tsukarzi E.E.
Moscow Institute of Psychiatry, Federal Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology
SUMMARY: Provides an overview of the studies of efficacy and safety of parenteral benzodiazepine tranquilizers (BDP) in psychiatry. Presents brief information on pharmacokinetic and pharmacodynamic performance of this group of drugs. Detail numerous clinical implication of parenteral BDP in the emergency department for treatment of agitation, extremely anxiety and catatonia. Much of the article is devoted to practical aspects of the use of BDP including provides guidance on minimizing the risk of addiction, recommendation for tapering and antidote therapy.
KEY WORDS: parenteral benzodiazepines, anxiety, agitation, rapid tranquilization, antidote therapy.
CONTACTS: tsukarzi@gmail.com