Рекомендации Всемирной Федерации Обществ Биологической Психиатрии (WFSBP) по фармакотерапии тревоги, обсессивно-компульсивного и посттравматического расстройства

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)      

---

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СиОзС)

---

СИОЗС оцениваются как препараты первого вы­бора для ПТСР Эффективность следующих препа­ратов из этой группы была продемонстрирована в двойных слепых плацебо-контролируемых иссле­дованиях (ДСПК):

- Флуоксетин был эффективен в ДСПК иссле­дованиях (Connor и др. 1999; Martenyi и др. 2002b;

Meltzer-Brody и др. 2000; van der Kolk и др. 1994, 2007).

В одном исследовании различия между флуоксетином и плацебо установлены не были (Martenyi и др. 2007). В другом плацебо контролируемом исследо­вании, включавшем 12 пациентов, не удалось устано­вить эффективность флуоксетина, вероятно в связи с малочисленностью выборки (Hertzberg и др. 2000). В одном исследовании профилактики рецидивов пациенты, у которых флуоксетин был эффективен в период 12-недельной купирующей терапии, были повторно рандомизированы и получали флуоксетин или плацебо в 24-недельной фазе (Martenyi и др. 2002a). В другом исследовании по профилакти­ке рецидивов пациенты получали открытое лечение в течение 6 месяцев с последующей рандомизацией и 6-месячным двойным слепым периодом терапии флуоксетином или плацебо (Davidson и др. 2005). Было установлено премущество флуоксетина перед плацебо. Флуоксетин также превосходил плацебо в 24-недельном исследовании профилактики реци­дивов после 12-недельного периода купирующей те­рапии (Martenyi и Soldatenkova 2006) (A)*.

---

* Примечание: использованы следующие Категории доказательности :

А - Абсолютные доказательства, полученные в контролируемых исследованиях;

В - Ограниченные положительные доказательства, полученные из контролируемых исследований;

C1 - Доказательства из неконтролируемых исследований или описания клинических случаев/мнения экспертов;

C2 - Описание случаев;

C3 - Основаны на мнениях экспертов в соответствующей области или клиническом опыте;

D - Неоднородные результаты (положительные РКИ перевешиваются приблизительно равным количеством отрица­тельных исследований);

E - Отрицательные доказательства (большинство РКИ демонстрируют отсутствие превосходства по сравнению с пла­цебо);

F - Недостаточно доказательств (нет достаточного числа адекватных исследований, доказывающих эффективность или неэффективность препарата)

---

Начало статьи см. в № 3 за 2011 год и в № 1 и 2 за 2012 год

 

-    Пароксетин был эффективен в ДСПК исследо­ваниях (Marshall и др. 2001; Tucker и др. 2001) (A).

-    Сертралин был эффективен в ряде ДСПК иссле­дований (Brady и др. 2000; Davidson и др. 2001b; Stein и др. 2006; Zohar и др. 2002). Одно исследование не обнаружило различий между сертралином и плацебо (Friedman и др. 2007a). В одном плацебо-контролируемом исследовании сертралин не был эффективен, в отличие от венлафаксина (Davidson и др. 2006b). Сравнение сертралина и нефазодона, препарата, который был отозван с рынка во многих странах, не показало различия между препаратами (McRae и др. 2004). В исследовании профилактики рециди­вов пациенты с положительным эффектом терапии в период 24 недельного открытого лечения сертрали­ном были рандомизированы либо в группу сертралина, либо в группу плацебо и наблюдались еще в те­чение 28 недель. Показатели рецидивирования были значительно ниже в группе сертралина (Davidson и др. 2001a). В открытом исследовании пациенты, ко­торые завершили 12-недельное ДСПК исследование сертралина и плацебо, получали сертралин в тече­ние еще 24 недель. У респондеров ДСПК исследова­ния сохранялся первоначально достигнутый эффект, а пациенты с недостаточной эффективностью терапии первого этапа исследования могли достигать уровня респондеров (Londborg и др. 2001) (A).

- СИОЗС флувоксамин был столь же эффективен, как ребоксетин - ингибитор обратного захвата но­радреналина (Spivak и др. 2006) (C1).

 

Результаты открытых исследований см. в Таб­лице 1.

 

Таблица 1. Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР): открытые исследования и описание случаев

Расстройство	Лекарства	Авторы	Эффективность
птср	СИОзС циталопрам	Seedat и др. 2000; Seedat и др. 2001	Да (C1)
	СИОзС эсциталопрам	Robert и др. 2006	Да (C1)
	СИОзС флувоксамин	Davidson и др. 1998; Escalona и др. 2002; Marmar и др. 1996; Neylan и др. 2001	Да. Эффективность при исследовании ДСПК (C1)
	СИОзС пароксетин	Marshall и др. 1998	Да. Эффективность в ДСПК исследованиях (A)
	ТцА дезипрамин	Reist и др. 1989	Нет (E)
	Моклобемид	Neal и др. 1997	Да (C1)
	Тразодон	Warner и др. 2001	Эффект на кошмары; никакого отчета по общей симптоматологии
	Кветиапин	Hamner и др. 2003a	Да (C1)
	Оланзапин	Petty и др. 2001	Да (C1)
	Антиконвульсант фенитоин	Bremner и др. 2004	Да (C1)
	Антиконвульсант карбамазепин	Lipper и др. 1986	Умеренная (C1)
	Антиконвульсант габапентин	Hamner и др. 2001	Да (C1)
	Антиконвульсант ламотриджин	Berlant и van Kammen 2002	Да. Эффективность в ДСПК исследованиях (B)
	Антиконвульсант топирамат	Berlant и van Kammen 2002; Berlant 2001	Да (C1)
	Антиконвульсант вальпроат	Fesler 1991	Умеренный. Не эффективен в ДСПК исследовании (E)
	Антагонист рецептора NMDA мемантин	Battista и др. 2007	Да (C1)
	Флуоксетин, моклобемид или тианептин	Onder и др. 2006	Да, все равны (C1)
	Флуоксетин против амитриптилина	Cavaljuga и др. 2003	Ответ 70 % с амитриптилином, 60% с флуоксетином (C1)
	Пропранолол и снотворные средства	Pastrana Jimenez и др. 2007	Да
	Добавление трийодтиронина (T3) к сиозс	Agid и др. 2001 Yes (C2)	Да (C2)
	Добавление кветиапина к венлафаксину	Sattar и др. 2002	Да (C2)
	Имипрамин+клонидин	Kinzie и Leung 1989	Да (C1)
	Добавление габапентина к сиозс	Malek-Ahmadi 2003	Да (C2)
	Добавление леветирацетама к терапии антидепрессантами	Kinrys и др. 2006	Да (C1)
	Ие бензодиазепин золпидем	Dieperink и Drogemuller 1999	Эффект на бессонницу
ПТСР, резистентное к лечению	СИОзсн венлафаксин	Hamner и Frueh 1998	Да, но неоднородные результаты в ДСПК исследованиях (D)
	а1- антагонист празозин	Peskind и др. 2003; Raskind и др.2000; Raskind и др. 2002; Taylor и Raskind 2002	Эффективен только в отношении ночных кошмаров (C1)
Профилактика ПТСР	Бета-блокатор пропранолол	Taylor и Cahill 2002; Vaiva и др.2003	Да. Не эффективен в ДСПК исследовании (E)
Профилактика ПТСР у детей	Бета-блокатор пропранолол	Famularo и др. 1988	Частично. Не эффективен в ДСПК исследовании (E)

 

 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СиОзСн)

---

В вышеупомянутом плацебо контролируемом ис­следовании у пациентов с ПТСР венлафаксин, в от­личие от сертралина, был эффективнее, чем плацебо (Davidson и др. 2006b). В длительном исследовании (свыше 24 недель) венлафаксин был более эффек­тивным при лечении ПТСР, чем плацебо (Davidson и др. 2006a) (A).

 

Трициклические антидепрессанты (ТцА)

---

---

ПТСР является хроническим заболеванием и нуж­дается в долгосрочном лечении, по крайней мере, 12-24 месяца. Долгосрочная эффективность была доказана для СИОЗС - флуоксетина и сертралина и СИОЗСН - венлафаксина (см. выше для ссылок).

 

Резистентное к терапии ПТСР

---

В ДСПК исследовании адъювантная терапия оланзапином была эффективной у СИОЗС-резистентных пациентов с ПТСР (Stein MB и др. 2002) (B). Согласно результатам ДСПК исследования добав­ление рисперидона к продолжающемуся лечению ПТСР, также было успешным (Monnelly и др. 2003) (B). Однако в другом ДСПК исследовании аугмента­ция сертралина рисперидоном не была эффектив­ной по первичным показателям эффективности, но по некоторых вторичным критериям оценки эффек­тивности имелись преимущества (Rothbaum и др. 2008) (E).

Результаты открытых исследований см. в Таб­лице 1.

 

Вторичная профилактика ПТСР

---

Не у всех людей, подвергающихся серьезным трав­мирующим событиям, развивается ПТСР Процент за­болевших колеблется между 15 и 50 %, в зависимости от вида травмы. Было предложено профилактическое лечение для того, чтобы предотвратить появление посттравматических симптомов у людей, пережив­ших серьезную психотравмирующую ситуацию.

-    Острое внутривенное введение гидрокортизона превосходило плацебо при профилактике развития посттравматических симптомов у пациентов, полу­чавших интенсивную терапию по поводу септическо­го шока и у пациентов кардиохирургии (Schelling и др. 2001,2004) (B).

-    Острое назначение пропранолола превосходи­ло плацебо по способности уменьшать последующие посттравматические симптомы и физиологичес­кую гиперактивность при повторных воспоминаниях о травмирущем событии, но не по предотвращению формирования ПТСР (Pitman и др. 2002) (E).

-    В небольшом исследовании, сравнивающим пропранолол, прегабалин и плацебо, ни один иссле­дуемый препарат не показал существенного пре­имущества по сравнению с плацебо в отношении депрессивных симптомов или симптомов посттрав­матического стресса (Stein MB и др. 2007) (E).

-    Раннее назначение бензодиазепинов после травмы не предотвращало возникновения посттрав­матических симптомов и, в действительности, могло быть связано даже с менее благоприятным результа­том (Gelpin и др. 1996; Mellman и др. 2002) (E).

 

Нефармакологическое лечение

---

Когнитивная поведенческая терапия

---

Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) превос­ходила «список ожидающих лечения» (Blanchard и др. 2003; Cloitre и др. 2002; Foa и др. 1991, 1999; Keane и др. 1989; Resick и др. 2002; Taylor и др. 2003). Пре­восходство к психологическому плацебо было об­наружено во многих исследованиях (Blanchard и др. 2003; Bryant и др. 2003; Echeburua и др. 1997; Marks и др. 1998; Power и др. 2002). В некоторых исследо­ваниях КПТ превосходила «список ожидающих лече­ния», но была не более эффективна, чем психологи­ческое плацебо (Foa и др. 1991; McDonagh и др. 2005; Neuner и др. 2004).

 

Что касается специальной техники поведенче­ской терапии, имелись некоторые противоречивые результаты исследований, поскольку конфронтация со связанными с травмой стимулами, может также иметь отрицательные эффекты. Экспозиционная терапия показала положительные результаты в не­которых исследованиях, но наряду с этим, в некото­рых других исследованиях наблюдалось ухудшение (Shalev и др. 1996).

 

Чтобы предотвратить развитие ПТСР, предприни­мались попытки проведения терапевтической бесе­ды («дебрифинг») с человеком, который только что пережил травмирующую ситуацию. Однако несколько исследований показали ухудшение в группах «дебри­финга» по сравнению с контрольной группой (Bisson и др. 1997; Deahl и др. 2000; Hobbs и др. 1996; Mayou и др. 2000), в то время как два другие исследования не выявили никаких различий (Conlon и др. 1999; Rose и др. 1999). Кроме того, мета-анализ «дебрифинга» по­казал, что он не облегчает естественное ослабление расстройств, связанных с травмой (van Emmerik и др. 2002). Таким образом, «дебрифинг» больше не счита­ют ни предпочтительным лечением, ни безопасным вмешательством.

 

Десенситизация и репроцессинг на основе дви­жения глаз, ДРДГ (EMDR). На сеансе ДРДГ клиента инструктируют сосредоточиться на изображении травмирующего воспоминания. Тогда врач двигает свои пальцы к краям поля зрения пациента, в то вре­мя как пациенты совершают движение своими глаза­ми за пальцами врача. Некоторые врачи используют звуки, постукивание или тактильные стимуляции.

 

 

ДРДГ превосходил «список ожидающих лечения» (Jensen 1994; Lee и др. 2002; Rothbaum 1997; Vaughan и др. 1994), психологическое плацебо (Carlson и др. 1998; Marcus и др. 1997; Power и др. 2002; Scheck и др. 1998; Taylor и др. 2003) или плацебо таблетки (van der Kolk и др. 2007).

 

В двух сравнениях КПТ/экспозиция и ДРДГ по­следний метод был менее эффективным (Devilly и Spence 1999; Taylor и др. 2003). В другом сравнении с экспозицией оба метода лечения были равноэф­фективны, но мощность исследования была недоста­точной (Ironson и др. 2002).

 

Существовал вопрос, являются ли движения глаз или другие элементы отвлечения в протоколе ДРДГ необходимым условием, или они являются лишними, с точки зрения вклада в исход лечения. Эффектив­ность ДРДГ была тщательно рассмотрена британ­ским Национальным Институтом Здоровья и Качества Клинической Помощи (NICE 2005). Результаты могут быть суммированы следующим образом: эффектив­ность ДРДГ в целом поддержана мета-анализом, но доказательная база не была столь же сильной, как для КПТ, сфокусированной на травме, и с точки зрения количества доступных РКИ, и с точки зрения уверен­ности, с которой было установлено клиническое пре­имущество. Лечение ДРДГ показало клинически важ­ные преимущества по критериям рейтирования ПТСР симптомов клиницистом по сравнению со «списком ожидающих лечения». Имелись только ограниченные доказательства его эффективности в самоотчетах о ПТСР симптомах и ПТСР диагностики, а также его воздействия на клинически важные проявления тре­воги и депрессии и его превосходства по отношению к поддерживающей/ненаправленной терапии.

 

Повторная транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS)

---

Повторная транскраниальная магнитная стимуля­ция была эффективной в одном контролируемом ис­следовании (Cohen и др. 2004).

 

Сравнение психологических и фармакологических методов лечения и их комбинации

---

Было очень мало прямых сравнений эффектив­ности психологического и фармакологического ле­чения, как в остром, так и в длительном лечении. Небольшое открытое 12-недельное сравнение пароксетина и КПТ доказало, что у КПТ могут быть опре­деленные преимущества в уменьшении посттравма­тических и депрессивных симптомов (Frommberger 2004). В исследовании, изучавшем эффективность аугментации пароксетином у нон-респондеров к эк­спозиционной терапии, не было обнаружено никаких дополнительных преимуществ пароксетина по срав­нению с плацебо. Однако объем выборки из 23 па­циентов, возможно, был слишком небольшим, чтобы обнаружить различия у резистентных пациентов (Si­mon и др. 2008a). У некоторых пациентов добавление экспозиционной терапии к сертралину, приводило к дальнейшему снижению тяжести ПТСР в одном от­крытом исследовании (Rothbaum и др. 2006).

 

При сравнении ДРДГ, флуоксетина и таблеток пла­цебо ДРДГ показал лучшие результаты, затем шел флуоксетин (van der Kolk и др. 2007).

 

Резюме рекомендаций для лечения посттравма­тического стрессового расстройства. Рекомендации лечения ПТСР представлены в Таблице 2.

 

Таблица 2. Резюме Рекомендаций для лечения ПТСР

Степень рекомендации	Категория доказательств	Лечение
1	A	- СИОзС (флуоксетин, пароксетин, сертралин) и СИОзСн венлафаксин являются лечением первой линии ПТСР.
3	B	- Амитриптилин, имипрамин, миртазапин, рисперидон и ламотриджин были эффективными в ДСПК исследованиях. Празозин может уменьшить кошмары - В лечении резистентных случаев успешным было добавление оланзапина или рисперидона - Острое внутривенное введение гидрокортизона превосходило плацебо в профилактике возникновения посттравматических симптомов у пациентов интенсивной терапии.
4	C1	- Согласно открытым исследованиям, следующее лечение было эффективно: циталопрам, эсциталопрам, флувоксамин, моклобемид, тианептин, кветиапин, оланзапин, фенитоин, карбамазепин, габапентин, ламотриджин, топирамат, мемантин, добавление трийодтиронина (T3) к СИОЗС, и имипрамин+клонидин.
	C2	- В лечении резистентных случаев, венлафаксин и празозин были успешными - В отдельных случаях добавление кветиапина к венлафаксину или габапентина к СИОЗС были эффективны.
5	D	- Результаты по эффективности ИМАО фенелзина были неоднородными.
нефармакологическое лечение		- КПТ была эффективнее, чем «список ожидающих лечения» и превосходила психологическое плацебо; однако, несколько исследований не показали различия с сравнении с плацебо - Экспозиционная терапия показала положительные результаты в некоторых исследованиях, но также - ухудшение в некоторых других - Применимость комбинации обоих методов не может быть четко поддержана или отклонена из-за нехватки данных. - «Дебрифинг» противопоказан - Имеются лишь ограниченные доказательства, показывающие, что эффекты ДРДГ превосходят эффекты ухода - Результаты с повторной транскраниальной магнитной стимуляцией (rTMS) были эффективны в одном контролируемом исследовании.

 

 

Терапия при особых состояниях

---

Беременность

---

Следует взвешивать риски медикаментозного ле­чения во время беременности против риска отказа от лечения тревожного расстройства, ОКР или ПТСР.

 

Согласно большинству исследований использо­вание СИОЗС и ТЦА при беременности не приводит к увеличению риска мальформаций (Altshuler и др. 2001; Alwan и др. 2007; Austin и Mitchell 1998; Emslie и Judge 2000; Ericson и др. 1999; Hogberg и Wang 2005; Kallen и Otterblad Olausson 2007; Koren и др. 2005; Lat- timore и др. 2005; Malm и др. 2005; Misri и др. 2000a; Misri и др. 2000b; Nordeng и Spigset 2005; Ramos и др. 2008), в некоторых работах поднимались вопросы об эмбриональных кардиальных эффектах, персистирующей легочной гипертонии новорожденных, респи­раторном дистрессе и других эффектах (ACOG 2006; Oberlander и др. 2008). Однако рекомендуется избе­гать применения пароксетина у беременных женщин или женщин, планирующих беременность, если это возможно (ACOG 2006).

 

Дети дошкольного возраста, подвергавшиеся воздействию флуоксетина in utero, не продемонс­трировали существенных нейроповеденческих изме­нений (Goldstein и Sundell 1999). Результаты проспек­тивного контролируемого исследования доказывают, что долгосрочная предродовая экспозиция ТЦА или флуоксетина не оказывает негативного влияния на когнитивные функции, развитие речи или темпера­мент (Nulman и др. 2002).

 

Антиконвульсанты вальпроат и карбамазепин, но не ламотриджин, ассоциировались с повышенным уровнем врожденных аномалий, так же как и неона­тальных проблем (Austin и Mitchell, 1998).

 

Сообщалось о взаимосвязи между применением бензодиазепинов и врожденными мальформациями (Laegreid и др. 1990). Однако не существует каких- либо последовательных доказательств, что бензодиазепины могут быть опасны. Доступная литература предполагает, что безопасен прием диазепама или хлордиазепоксида во время беременности. Предпо­лагалось, что благоразумно избегать алпразолама во время беременности (Iqbal и др. 2002). Чтобы из­бежать потенциального риска врожденных дефектов, врачи должны использовать те бензодиазепины, для которых имеются длительные наблюдения по безо­пасности.

 

Грудное вскармливание

---

СИОЗС и ТЦА экскретируются в грудное молоко, и их низкие концентрации были обнаружены в сыво­ротке младенцев (Misri и др. 2000b; Simpson и Noble 2000; Spigset и Hagg 1998). Систематический об­зор указывает, что в плазме крови вскармливаемых грудью детей обычно не обнаруживаются СИОЗС - пароксетин и сертралин и ТЦА - нортриптилин, тог­да уровни циталопрама и флуоксетина в плазме крови младенцев составляли более 10 % материн­ского плазменного уровня у 22% и 17 % младенцев, соответственно (Weissman и др. 2004). Матерям, получающим ТЦА (за исключением доксепина), ре­комендовать прекращение грудного вскармливания представляется лишенным оснований.

 

Флуоксетин был связан с изменениями поведе­ния у двух вскармливаемых грудью детей (Spigset и Hagg 1998). Предполагается, что лечение другими СИОЗС (циталопрам, флувоксамин, пароксетин или сертралин) совместимо с грудным кормлением, хотя эту точку зрения следует считать предварительной из-за нехватки данных (Spigset и Hagg 1998).

 

Что касается анксиолитических бензодиазепинов, то во время лечения матерей диазепамом были описаны побочные действия у новорожденных мла­денцев.

 

Во время лечения матери любыми бензодиазепинами, младенцы должны наблюдаться на предмет признаков седации, летаргии, плохого сосательного рефлекса и потери массы тела; а если должны ис­пользоваться большие дозы, и требуется долгосроч­ная терапия, - грудное кормление, вероятно, следует прекратить (Iqbal и др. 2002; Spigset и Hagg 1998).

 

Лечение детей и подростков

---

Что касается фармакологического лечения тре­вожных расстройств и ОКР, опыт у детей и подрост­ков показывает, что у них СИОЗС должны быть препа­ратами первой линии.

 

В Таблице 3 суммированы исследования по ме­дикаментозному лечению детей и подростков. Мета­анализ лечения тревожных расстройств у детей по­казал, что СИОЗС превосходили плацебо, тогда как ТЦА и бензодиазепины - нет (Dieleman и Ferdinand 2008).

 

Таблица 3. Эффективность лекарств у детей и подростков с тревожными расстройствами и ОКР в РКИ .

 

Препарат	ГТР	СТР	Тревожное расстройство, вызванное разлукой	Overanxious disorder (вариант ГТР)	Поведение избегания	ОКР
Флувоксамин	(RUPPASG 2001) (B)	RUPPASG 2001 (B)	RUPPASG 2001 (B)			Riddle et al. 1996; Riddle et al. 2001 (A)
Флуоксетин	Birmaher и др. 2003 (B)	Birmaher и др. 2003 (B)	Birmaher и др. 2003 (B)			Geller et al. 2001; Liebowitz et al. 2002b; Riddle et al. 1992 (A)
Пароксетин		Wagner et al. 2004 (B)				Geller et al. 2003; Geller et al. 2004 (D)
Сертралин	Rynn и др. 2001					March et al. 1998; Педиатрическая Исследовательская группа Лечения ОКР 2004(A)
Венлафаксин	Rynn и др. 2007b (D)
Кломипрамин						DeVeaugh-Geiss et al. 1992; Flament et al. 1985(A)
Алпразолам				Simeon et al. 1992 (E)	Simeon et al. 1992 (E)

 

 

Нужно упомянуть, что использование СИОЗС у детей и подростков недавно обсуждалось, и име­лись предупреждения против их использования из- за обеспокоенности по поводу увеличенного риска суицидальных мыслей и поведения (Hetrick и др. 2007; Scahill и др. 2005). В 2003 FDA выпустила пре­дупреждение для здравоохранения, заявляющее, что предварительные доказательства свидетельствуют, что СИОЗС и имеющие к ним отношение антидепрессанты, могут быть связаны с эксцессом сообщений о суицидальности. Позже, FDA смягчи­ла предупреждение заявлением, что и нелеченная депрессия, и медикаменты для лечения депрессии приводят к суицидальному риску. Некоторые ис­следования обнаружили, что СИОЗС оказываются эффективны при лечении депрессии у детей и подростков (Sharp и Hellings 2006) и не выявили значи­мого увеличения риска самоубийств или серьезных попыток самоубийства после стартового лечения новейшими антидепрессантами (Simon и др. 2006). В то же время обеспокоенность FDA, возможно, была сследствием уменьшения назначений анти­депрессантов и увеличением числа самоубийств у детей и подростков (Gibbons и др. 2007). Соображе­ния, касающиеся большой депрессии, вероятно, не могут экстраполироваться на лечение детей и подростков с тревожными расстройствами, ОКР и ПТСР, поскольку они не исследовались. Кроме того, риск самоповреждения меньше, а терапевтическая поль­за выше. Однако желателен тщательный мониторинг из-за возможной диагностической неопределеннос­ти и присутствия коморбидной депрессии. Некото­рые клиницисты предпочитают резервировать фар­макологическое лечение для пациентов, которые не отвечают на психологические методики, имеющие доказанную эффективность.

 

Лечение пациентов пожилого возраста