Роль дофаминовых D3-рецепторов в механизме действия современных антипсихотиков

Базовым фармакологическим классом при ле­чении как острых, так и хронических проявлений шизофрении, а также при проведении длительной противорецидивной терапии являются нейролеп­тики или антипсихотики, открытые Делеем и Деникером во Франции 60 лет назад. Основной целью применения нейролептиков в рамках клинической модели всегда являлась продуктивная (позитивная) симптоматика, на которую все препараты этой груп­пы оказывают положительное воздействие, т. е. собственно антипсихотический эффект. Традиционно антипсихотический эффект связывали с влиянием лекарственного препарата на дофаминергическую систему (блокада дофаминовых рецепторов, осо­бенно D2-рецепторов в мезолимбической системе). Это положение было подвергнуто сомнению после появления «атипичных» антипсихотиков (антипси­хотиков второго поколения (АВП)), которые не явля­лись классическими дофаминовыми антагонистами и реже, чем традиционные нейролептики, приводи­ли к развитию экстрапирамидных симптомов (ЭПС). В частности, клозапин, один из самых мощных ан­типсихотических препаратов, является крайне сла­бым антагонистом D2-рецепторов [3, 34]. В тече­ние последних десятилетий в клиническую практику успешно внедряются новые антипсихотические ле­карственные средства. Широкую известность полу­чила гипотеза Meltzer H. и Nash F. [36], в соответст­вии с которой терапевтическая эффективность АВП обусловлена их действием на рецепторы 5-HT2a, а точнее, коэффициентом, отражающим отношение 5-HT2a-аффинитета к D2-аффинитету. В табл. 1 при­ведено это соотношение для большинства распро­страненных антипсихотиков. Препараты из групп IV и V имеют сильный антагонизм в отношении 5-HT2a- рецепторов, поэтому их называют дофамино-серотониновыми антагонистами. Предполагается, что блокада 5-HT2a-рецепторов, широко представлен­ных в мезокортикальных структурах, опосредованно способствует увеличению содержания дофамина в префронтальных корковых структурах, что может лежать в основе антинегативного и прокогнитивного эффектов.

Таблица 1. Сравнительная сила блокирующего действия антипсихотиков на рецепторы в головном мозге [5]

Группа	Препарат	D1	D2	D3	D4	5-HT2a	5-HT2a/D2	а1	M1	H1
	Сульпирид	?	++	+ +	?	-	1:50	-	-	-
I	Амисульприд	-	++ +	+++	?	-	1:60	-	-	-
	Галоперидол	+	++++	+ +	-	+	1:25	+	±	±
	Трифлуоперазин	++	++	?	+	++	1:1	++	±	+
II	Флуфеназин	++	++++	+++	+	++	1:2	+	±	+
	Зуклопентиксол	++	++++	+	?	++	1:3	+	+	+
	Хлорпротиксен	++	++ +	++	+	++++	30:1	++ +	+ +	-
III	Тиоридазин	++	++	++	+	+++	5:1	++ +	+++	+
	Хропромазин	++	++	++	+	+++	10:1	++ +	+ +	+++
	Рисперидон	±	+++	+	±	++++	8:1	++ +	-	+
IV	Сертиндол	±	+++	+	±	++++	2:1	++	±	-
	Зипрасидон	-	+++	+	-	+++	3:1	±	-	+
	Клозапин	±	+	±	++	+++	30:1	++ +	+++	+++
V	Оланзапин	+ (+)	++	±	+	+++	50:1	++	+++	+++
	Кветиапин	-	+	±	-	+	1:1	++	+	+++
VI	Арипипразол	±	++++	+++	+	+++	1:10	+	-	+
	Карипразин*	?	++++	+++ +	-	++	1:40	+	-	++

* По данным [14, 51].

Схематическое изображение фармакологической эволюции антипсихотической терапии (переход от традиционных нейролептиков к атипичным) пред­ставлено на рис. 1.

 

 

S.  Kapur и P. Seeman [30] предположили, что «атипичность» антипсихотиков обсусловлена тем, что АВП связываются с постсинаптическими D2-рецепторами с относительно низким аффинитетом и высокой скоростью диссоциации. Предполагается, что АВП «занимают» D2-рецепторы достаточно долго для ре­ализации антипсихотического эффекта, но недоста­точно долго для развития ЭПС, гиперпролактинемии или вторичной негативной симптоматики. Быстрая диссоциация с D2-рецепторами отчасти является предиктором низкого риска ЭПС, однако маловеро­ятно, что этот феномен может полностью объяснить факт «атипичности». Например, такие АВП, как оланзапин, рисперидон и зипрасидон имеют высокий аффинитет к D2-рецепторам и низкую скорость дис­социации [44, 35]. Другим возможным объяснением «атипичности» АВП является феномен частичного дофаминового агонизма. У ряда антипсихотических препаратов (в первую очередь, арипипразола, а так­же, возможно, амисульприда) дофаминергический эффект условно располагается в спектре «прямой D2-агонизм - обратный D2-агонизм» (рис. 2). Эта особенность позволила выделить соответствующие препараты в новую группу антипсихотиков, обозна­чаемых как «частичные агонисты дофаминовых ре­цепторов», в которую входят арипипразол и ряд пре­паратов, проходящих клинические испытания (в том числе карипразин, бифепрунокс). Имеются указания, что амисульприд также является частичным агони­стом D2-рецепторов [51]. Предполагается, что ча­стичные агонисты «стабилизируют» дофаминергическую трансмиссию на определенном уровне: при переизбытке дофамина в мезолимбической системе они понижают ее за счет блокады D2-рецепторов, ослабляя проявления психоза, а при его дефиците (в префронтальных корковых зонах) стимулируют ее за счет «внутренней» дофаминергической активности молекулы, что может проявляться ослаблением апато-абулической симптоматики и улучшением в когни­тивной сфере [11, 12]. Ввиду ограниченного спектра рецепторной активности этой группы препаратов для них характерен низкий риск неврологических и эндо­кринных побочных эффектов. Данные особенности позволили выделить частичные агонисты дофами­новых рецепторов в группу антипсихотиков III поко­ления (см. рис. 1). На рис. 2 схематично представлен спектр D2-активности антипсихотиков III поколения. В левой части спектра (обратные агонисты или чи­стые антагонисты) располагаются традиционные нейролептики с выраженным антидофаминергическим эффектом (в частности, галоперидол). В правой части спектра расположены прямые дофаминовые агонисты (экспериментальные препараты прамипексол и OPC-4392, не прошедшие клинические испыта­ния ввиду своей психотомиметической и выражен­ной дезингибрующей активности). Ближе к центру в правой части спектра располагаются антипсихотики арипипразол, карипразин и бифепрунокс, являю­щиеся частичными дофаминовыми агонистами.

 

 

В исследованиях бифепрунокса показано, что он является слишком сильным агонистом и слишком слабым антагонистом, что приводит к избыточной ак­тивации пациентов и недостаточной антипсихотиче­ской активности даже в высоких дозах (препарат не получил регистрацию Федерального агентства США по надзору за лекарственными средствами и продук­тами питания [FDA]; [51]).

Ведется активный поиск новых лекарственных средств с антипсихотической активностью, в том числе с недофаминовыми механизмами действия (см. рис. 1), включая различные рецепторные ми­шени в глутамат-, холин-, серотонин-, ГАМК-ергической, нейропептидной, канабиоидной и других нейромедиаторных системах головного мозга [52]. Обзор соответствующих экспериментальных антип­сихотических препаратов не входит в задачи насто­ящей публикации.

Дофаминовые DЗ-рецепторы

---

В соответствии с современными нейрохимиче­скими представлениями существует 2 семейства и 5 подтипов дофаминовых рецепторов, имеющих различную функцию и представленность в опреде­ленных структурах головного мозга (рис. 3).

 

К семейству D2-рецепторов относятся подтипы D2, D3 и D4, которые очень близки по своей белковой структуре и ингибирующей функции на G-протеин и вторичную внутриклеточную трансмиссию. Основ­ное отличие состоит в их разной чувствительности к связыванию с дофамином и представленности на пре- или постсинаптической мембране, а также в различных структурах мозга. При этом в отличие от быстрых нейромедиторов дофамин не открывает ионные каналы, а действует опосредованно через G-протеин и аденилатциклазу; соответственно, дей­ствие дофамина во многом зависит от функциональ­ного состояния нейрона. Дофаминовые D3-рецепторы, входящие в группу D2-подобных рецепторов, были обнаружены и кло­нированы в конце 1980-х годов [49]. Эти протеины экспрессируются совместно с D2-рецепторами, однако они в значительно меньшей степени пред­ставлены в головном мозге, чем D2-рецепторы [27].

В настоящее время большая часть сведений о лока­лизации D3-рецепторов и их плотности в различных нейроанатомических областях основывается на ис­следованиях с животными — соответствующие дан­ные для человека являются дискуссионными [48]. D3-рецепторы относительно широко представлены в коре больших полушарий и стволе головного моз­га, однако выше всего их концентрация на дофами­новых нейронах в мезоэнцефалических структурах, а также в прилежащем ядре, что, вероятно, указыва­ет на их важную роль в регуляции дофаминергической передачи в мезолимбической системе, которая в соответствии с доминирующей в настоящее время гипотезой является ключевым нейроанатомическим субстратом развития психотической симптомати­ки при шизофрении [1, 45]. Представленность D3- рецепторов в периферических тканях мало изучена. Отчасти это связано с низкой селективностью ис­пользуемых радиолигандов именно к этому подтипу рецепторов [7]. Единственный периферический ор­ган, для которого описана выраженная экспрессия D3-рецепторов, это почка. Считается, что антагони­сты D3-рецепторов оказывают ренопротективный эффект в экспериментальных моделях сахарного диабета II типа [20].

Аффинитет D3-рецепторов к дофамину более чем в 60 раз превышает таковой у D2-рецепторов и они значительно быстрее связываются с дофа­мином, чем D2-рецепторы (рис. 4), а постсинапти­ческие D3-рецепторы в значительной степени уда­лены от синаптической щели [27]. Эти два факта позволяют предположить, что D3-рецепторы слу­жат высокочувствительными экстрасинаптически­ми «датчиками» низких концентраций дофамина в лимбической системе, что может указывать на их важную роль в процессах сенситизации к дофамину, а также в тонической регуляции дофаминовой ней­ротрансмиссии. D3-рецепторы преимущественно являются ауторецепторами, т. е. располагаются на пресинаптической мембране и контролируют дофаминергическую активность по типу отрицательной обратной связи. Получены данные о том, что D3^- торецепторы (в вентральной покрышечной области) регулируют внеклеточную концентрацию дофамина благодаря взаимодействию с дофаминовым транс­портером [54], т. е. также контролируют фазовую (но не тоническую) активность дофаминовых нейронов, и, возможно, участвуют в регуляции поведенческих феноменов, связанных с блокадой глутамат/NMDA- рецепторов [48] (предполагается, что глутамат/ NMDA-опосредованная нейротрансмиссия подавля­ется при шизофрении). D3-рецепторы, по-видимому, обладают способностью контролировать активность глутаматергической системы путем прямого воздей­ствия на NMDA-рецепторы в синапсах терминалей пирамидальных клеток в прилежащем ядре или посредством непрямой модуляции пресинаптического воздействия дофамина на нейроны префронтальной коры. Это свойство D3-рецепторов уникально, поскольку дофаминовые рецепторы других подтипов не оказывают такого влияния на глутаматергическую систему. Блокада D2-рецепторов в нигростриальной системе коррелирует с антипсихотическим эф­фектом препаратов, но на уровне корковых структур блокада D1^ D2-рецепторов нарушает контроль активности пирамидальных клеток в нейрональных сетях, что не способствует коррекции негативной симптоматики и когнитивных нарушений при шизоф­рении. Это отчасти объясняет, почему фокус поиска новых антипсихотических средств в настоящее вре­мя сместился на агонисты или позитивные модуля­торы метаботропных глутаматных рецепторов 2/3-го типа (mGluR2/3), ингибиторы захвата глутамата 1-го типа или транспортера глицина для коррекции глута­матергической передачи в префронтальной коре [4, 6, 29, 41].

Кроме того, считается, что D3-ауторецепторы в вентральной покрышечной области и черной суб­станции регулируют дофаминергическую переда­чу в проекциях, направляющихся из этих структур к базальным ганглиям, миндалине, гиппокампу и фронтальным корковым зонам, и могут участво­вать в координировании связей между этими нейро­анатомическими образованиями [16, 19]. Большая распространенность D3-ауторецепторов в вент­ральных областях стриарного комплекса (по срав­нению с дорсальными областями базальных ядер) может также указывать на их преимущественную роль в регулировании дофаминовой нейтротрансмиссии в лимбической системе (но не в моторных проекциях). Важно подчеркнуть, что подобное про­стое функциональное разделение является дискус­сионным и в настоящее время носит гипотетический характер [25].

Внутриклеточная передача сигнала D3^- цепторами во многом похожа на таковую у других представителей D2-семейства. Как и D2- и D4-рецепторы, D3-рецепторы через ин­гибирующий G-протеин оказывают негативное воздействие на внутриклеточную концентрацию цАМФ (см. рис. 3). Обнаружен ряд особенностей, отличающих D3-рецепторы от других представите­лей D2-семейства: D3-рецепторы сохраняют вы­сокий аффинитет к дофамину и другим агонистам даже при отсутствии связывания с G-протеином; D3-рецепторы обнаруживают минимальное подав­ление аффинитета при введении ГТФ1; стимуляция D3-рецепторов in vitro может приводить к закислению внеклеточного матрикса, ингибированию функции кальциевых каналов, ингибированию CART-мРНК в прилежащем ядре и др. В настоящее время ней­рофизиологический и тем более клинический смысл указанных особенностей внутриклеточной транс­миссии при связывании с D3-рецепторами во мно­гом не ясен (подробный обзор этих механизмов см. в публикациях [19, 48, 50].

До недавнего времени изучение D3-рецепторов было затруднено в связи с отсутствием препара­тов, способных селективным образом связываться с D3-рецепторами (все существующие антипсихотики первого и второго поколений имеют в той или иной степени выраженный аффинитет к D3-рецепторам - см. табл. 1), а также способностью D3-рецепторов к гетеродимеризации с D1- и D2-рецепторами в патофизиологических условиях2. Некоторые D3-aroi-mcTbi (например, бензамидные производные сульпирид и амисульприд) блокируют D3-рецептoры раньше, чем D2-рецептoры, и в значительно мень­ших дозах, что в клинических условиях может пара­доксально проявляться в виде дезингибирующего (стимулирующего) эффекта вследствие временного облегчения дофаминовой нейротрансмисии. Этот феномен хорошо известен клиницистам и иногда используется для достижения растормаживающе­го эффекта при кататонических состояниях или для коррекции апато-абулической дефицитарной симп­томатики [2].

Более того, до сих пор остается дискуссионным вопрос, связываются ли большинство имеющихся на рынке антипсихотических препаратов в тера­певтических дозах с D3-рецептoрaми. В частно­сти, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) у больных шизофренией показала, что атипичные антипсихотики в терапевтических дозах слабо свя­зываются с D3-рецептoрaми в богатых ими облас­тях - бледном шаре и черной субстанции [18, 37]. Уникальную активность в этом отношении при ПЭТ- исследовании показал карипразин, который через 15 дней применения в 3 раза сильнее блокировал D3-рецептoры по сравнению с D2-рецептoрaми [47]. Вместе с тем прижизненная ПЭТ у приматов обнаружила удовлетворительное связывание клозапина и галоперидола в терапевтических дозах с D3-рецептoрaми [17], а доклинические фармако­логические исследования показывают, что антаго­низм к нейрональным D3-рецептoрaм играет реша­ющую роль в формировании антипсихотического эффекта [50].

Данные доклинических исследований препара­тов, высокоселективно связывающих D3-рецептoры (карипразина, а также экспериментальных препара­тов SB-277011, ABT-127, S-33138), показывают, что D3-рецептoры могут являться важной терапевтичес­кой мишенью при шизофрении (участвовать в ан­типсихотическом, прокогнитивном и антинегатив­ном эффектах антипсихотиков), при аффективных расстройствах [21], а также при синдроме зависи­мости от психоактивных веществ (ПАВ) [33, 42, 43]. Нельзя исключить, что D3-aгoниcты снижают влече­ние и симптомы абстиненции при злоупотреблении психостимулирующими средствами (кокаином, препаратами амфетамина, кофеином, никотином и др.), т. е. средствами, имеющими условно «высокую сто­имость» в системе вознаграждения, не влияя при этом на регуляцию обработки условно нейтральных стимулов, т. е. не затрагивают прием пищи (сведения о роли D3-рецептoрoв в патогенезе синдро­ма зависимости от ПАВ см. в обзоре Heidbreder C. и соавт. [23, 24]). Эффективность подобного мо­дулирующего механизма посредством влияния на D3-рецептoры недавно была подтверждена в клиническом исследовании больных с ожире­нием [38].

Предполагается, что препараты с преимущест­венным воздействием на D3-рецептoры могут иметь прокогнитивный эффект (эти данные получены в эк­спериментальных моделях когнитивных нарушений у грызунов [22, 55]. В частности, обнаружено, что селективные D3-aнтaгoниcты (и, вероятно, частич­ные агонисты) усиливают холинергическую нейро­трансмиссию во фронтальной коре, что связывают с улучшением показателей рабочей памяти, испол­нительных функций и просоциального поведения у грызунов [15, 32, 33].

В одном исследовании [13] показано, что D3-aгoнист усиливает синаптическую функцию ГАМК-А-рецепторов в прилежащем ядре (клиническая значи­мость этого механизма в настоящее время остается неуточненной). Также важно упомянуть положитель­ный эффект влияния частичных D3-aгoниcтoв на двигательную сферу (изменение чувствительности к леводопе) у крыс [10] и приматов [9], страдающих синдромом Паркинсона, с увеличением экспрес­сии и функциональной активности D3-рецептoрoв [53]. Предполагается, что этот эффект обуслов­лен стимуляцией D3-aутoрецептoрoв в черной суб­станции. Эти данные позволяют предполагать, что разрабатываемые в настоящее время D3-aгoниcты смогут использоваться в качестве средства адъю­вантной терапии при болезни Паркинсона. Имеют­ся данные о вовлеченности D3-рецептoрoв в дру­гие нарушения моторной сферы, такие как поздние дискинезии, синдром беспокойных ног, эссенциальный тремор, в том числе связанные с аллель­ным полиморфизмом экспрессии D3-рецептoрa по глицину [26].

---

¹ ГТФ - гуанозинтрифосфат, пуриновый нуклеотид, участвующий в опосредованной G-протеином внутрикле­точной трансмиссии.

²  Гетеродимеризация — это образование макромоле­кулярных комплексов дофаминовых рецепторов различных подтипов; этот феномен влияет на аффинитет к агонистам, количественные и качественные показатели внутрикле­точной трансмиссии. Нельзя исключить, что именно гете­родимеризация объясняет некоторые плохо объяснимые находки в доклинических фармакодинамических и нейровизуализационных исследованиях.
 

Заключение

---

Роль дофаминовых D3-рецептoрoв в работе го­ловного мозга человека остается по большей части неизвестной. Отчасти сложность изучения этого под­типа дофаминовых рецепторов заключается в том, что практически все современные антипсихотики имеют в той или иной степени выраженный аффини­тет как к D3-, так и к родственным D2-рецептoрaм. Предполагается, что D3-рецептoры участвуют в ког­нитивных процессах, регуляции аффективной сферы и обработке стимулов в системе вознаграгражения (reward system). Данные доклинических исследова­ний показывают, что эффекты частичных агонистов и антагонистов D3-рецептoрoв значительно отлича­ются от эффектов традиционных D2-aнтaгoниcтoв, в том числе в отношении модуляции активности глутаматергической системы (в частности, эксперимен­тальные антипсихотики, селективно связывающие D3-рецептoры, не приводят к неврологическим, метаболическим и вторичным негативным симптомам, характерным для D2-блoкaтoрoв). Не исключено, что клиническое изучение «селективного» частичного D3-aгoниcтa карипразина поможет получить новые важные данные о нейрохимических процессах, име­ющих место при шизофрении и других психических расстройствах.

 

Список литературы

1. Карлссон А., Лекрубье И. Дофаминовая теория патогенеза шизофрении. Руково­дство для врачей / Под ред. С.Н. Мосолова. - Лондон: Тейлор и Франсис, 2004. - 167 с.
2. Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые ру­бежи // Новые достижения в терапии психических заболеваний. - М.: Бином, 2002. - С. 47-81.
3. Мосолов С.Н. Некоторые актуальные теоретические проблемы диагностики, клас­сификации, нейропатологии и терапии шизофрении: сравнение зарубежного и оте­чественного подходов // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т. 110, № 6. - С. 4-12.
4. Мосолов С.Н., Андреев Б.В., Аведисова А.С. и др. Антипсихотический эффект аго­нистов М-ГЛЮ2/3 рецепторов: новый подход в лечении шизофрении (Российское мультицентровое исследование] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Кор­сакова. - 2010. - Т. 110, № 7. - С. 16-23.
5. Мосолов С.Н., Капилетти С.Г., Цукарзи Э.Э. Антипсихотическая фармакотерапия ши­зофрении: от научных данных к клиническим рекомендациям // Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина - клинической практике] / Под ред. С.Н. Мосолова. - М.: Социально-политическая мысль. -2012. - С. 11-60.
6. Alberati D., Moreau J.L., Lengyel J. et al. Glycine reuptake inhibitor RG1678: a phar­macologic characterization of an investigational agent for the treatment of schizophre­nia // Neuropharmacology. - 2012. - Vol. 62. - P. 1152-1161.
7. Amenta F., Barili P., Bronzetti E. et al. Localization of dopamine receptor subtypes in systemic arteries // Clin Exp Hypertens. - 2000. - Vol. 22. - P. 277-288.
8. Auclair A., Cathala A., Sarrazin F. et al. The central serotonin 2B receptor: a new pharmacological target to modulate the mesoaccumbens dopaminergic pathway activ­ity // J Neurochem. - 2010. - Vol. 114. - No 5. - P. 1323-1332.
9. Bezard E., Ferry S., Mach U. et al. Attenuation of levodopa-induced dyskinesia by normalizing dopamine D3 receptor function / // Nat. Med. - 2003. - No 6. - P. 762-767.
10. Bordet R., Ridray S., Carboni S. et al. Induction of dopamine D3 receptor expression as a mechanism of behavioral sensitization to levodopa // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 3363-3367.
11. Burris K. , Molski T. , Xu C. et al. Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human dopamine D2 receptors // J Pharmacol Exp Ther. - 2002. - Vol. 302. - P. 381-389.
12. Carlsson A., Waters N., Carlsson M. Neurotransmitter interactions in schizophre­nia - therapeutic implications // Biol Psychiatry. - 1999. - Vol. 46. - P. 1388­-1395.
13. Chen G., Kittler J.T., Moss S.J. et al. Dopamine D3 receptors regulate GABAA recep­tor function through a phospho-dependent endocytosis mechanism in nucleus accum- bens // J Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - P. 2513-2521.
14. Citrome L. Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabo­lism, clinical efficacy, safety, and tolerability // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. -2013. - Vol. 9, No 2. - P. 193-206.
15. Dekeyne A., Di Cara B., Gobert A. et al. Blockade of dopamine D3 receptors enhances frontocortical cholinergic transmission and cognitive function in rats // Soc Neurosci Abstr. - 2004. - Vol. 29. - P. 776.
16. Fujisawa S., Buzsaki G. A 4 Hz oscillation adaptively synchronizes prefrontal, VTA, and hippocampal activities // Neuron. - 2011. - Vol. 72. - P. 153-165.
17. Girgis R.R., Xu X., Miyake N. et al. In vivo binding of antipsychotics to D3 and D2 receptors: a PET study in baboons with [11C]-(+]-PHNO // Neuropsychopharmacol­ogy. - 2011. - Vol. 36. - P. 887-895.
18. Graff-Guerrero A., Mamo D., Shammi C.M. et al. The effect of antipsychotics on the high-affinity state of D2 and D3 receptors: a positron emission tomography study with [11C]-(+)-PHNO // Arch Gen Psychiatry. - 2009. - Vol. 66. - P. 606-615.
19. Gross G., Drescher K. The Role of Dopamine D3 Receptors in Antipsychotic Activity and Cognitive Functions / M.A. Geyer and G. Gross (eds.] // Novel Antischizophrenia Treatments, Handbook of Experimental Pharmacology. - Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2012.
20. Gross M., Koch A., Muhlbauer B. et al. Renoprotective effect of a dopamine D3 recep­tor antagonist in experimental type II diabetes // Lab Invest. - 2006. - Vol. 86. - P. 62-274.
21. Grunder G. Cariprazine, an orally active D2/D3 receptor antagonist, for the poten­tial treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression // Curr Opin Investig Drugs - 2010. - Vol. 11, No 7. - P. 823-832.
22. Gyertyan I., Kiss B., Saghy K. et al. Cariprazine (RGH-188), a potent D3/D2 dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsy­chotic-like and procognitive effects in rodents // Neurochem Int. - 2011. - Vol. 59, No 6. - P. 925-935.
23. Heidbreder C., Gardner E., Xi Z. et al. The role of central dopamine D3 receptors in drug addiction: a review of pharmacological evidence // Brain Res Brain Res Rev. - 2005. - Vol. 49. - P. 77-105.
24. Heidbreder C., Newman A. Current perspectives on selective dopamine D(3) receptor antagonists as pharmacotherapeutics for addictions and related disorders // Ann N Y Acad Sci. - 2010. - Vol. 1187. - P. 4-34.
25. Humphries M., Prescott T. The ventral basal ganglia, a selection mechanism at the crossroads of space, strategy, and reward // Prog Neurobiol. - 2010. - Vol. 90. - P. 385-417.
26. Jeanneteau F., Funalot B., Jankovic J. et al. A functional variant of the dopamine D3 receptor is associated with risk and age-at-onset of essential tremor // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103. - P. 10753-10758.
27. Joyce J. Dopamine D3 receptor as a therapeutic target for antipsychotic and antiparkinsonian drugs // Pharmacol Ther. - 2001. - Vol. 90. - P. 231-259.
28. Joyce J., Millan M. Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents // Drug Discov Today. - 2005. - Vol. 10. - P. 917-925.
29. Kantrowitz J., Javitt D.C. Glutamatergic transmission in schizophrenia: from basic research to clinical practice // Curr Opin Psychiatry. - 2012. - Vol. 25. - P. 96-102.
30. Kapur S., Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis // Am J Psychiatry. - 2001. - Vol. 158. - P. 360-369.
31. Kim D., Stahl S. Antipsychotic Drug Development / N.R. Swerdlow (ed.) Behavioral Neurobiology of Schizophrenia and Its Treatment, Current Topics in Behavioral Neurosciences. - Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010.
32. Lacroix L., Hows M., Shah A. et al. Selective antagonism at dopamine D3 receptors enhances monoaminergic and cholinergic neurotransmission in the rat anterior cingulate cortex // Neuropsychopharmacology. - 2003. - Vol. 28. - P. 839-849.
33. Laszy J., Laszlovszky I., Gyertyan I. Dopamine D3 receptor antagonists improve the learning performance in memory-impaired rats // Psychopharmacology. - 2005. - Vol. 179. - P. 567-575.
34. Leucht S., Komossa K., Rummel-Kluge C. et al. A meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia // Am J Psychiatry. - 2009. - Vol. 166, No 2. - P. 152-163.
35. Meltzer H. What's atypical about atypical antipsychotic drugs? // Curr Opin Pharmacol. - 2004. - Vol. 4, No 1. - P. 53-57.
36. Meltzer H., Nash F. Effects of antipsychotic drugs on serotonin receptors // Pharmacol Rev. - 1991. - Vol. 43, No 4. - P. 587-604.
37. Mizrahi R., Agid O., Borlido C. et al. Effects of antipsychotics on D3 receptors: a clinical PET study in first episode antipsychotic naive patients with schizophrenia using [11C]- (+)- PHNO // Schizophr Res. - 2011. - Vol. 131. - P. 63-68.
38. Nathan P., O'Neill B., Mogg K. et al. The effects of the dopamine D(3) receptor antagonist GSK598809 on attentional bias to palatable food cues in overweight and obese subjects. // Int J Neuropsychopharmacol. - 2012. - Vol. 15. - P. 149-161.
39. Newman-Tancredi A. The importance of 5-HT1A receptor agonism in antipsychotic drug action: rationale and perspectives // Curr Opin Investig Drugs. - 2010. - Vol. 11, No 7. - P. 802-812.
40. Newman-Tancredi A., Kleven M. Comparative pharmacology of antipsychotics possessing combined dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptor properties // Psychopharmacology (Berl). - 2011. - Vol. 216, No 4. - P. 451-473.
41. Patil S., Zhang L., Marteny F. et al. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized phase 2 clinical trial // Nat Med. - 2007. - Vol. 13, P. 1102-1107.
42. Reavill C., Taylor S., Wood M. et al. Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A // J Pharmacol Exp Ther. - 2000. - Vol. 294, No 3. - P. 1154-1165.
43. D3 dopamine receptor, behavioral sensitization, and psychosis / N. Richtand, S. Woods, S. Berger, S. Strakowski // Neurosci Biobehav Rev. - 2001. - Vol. 25. - P. 427-443.
44. Schmidt A., Lebel L., Howard H. et al. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile // Eur J Pharmacol. - 2001. - Vol. 425, No 3. - P. 197-201.
45. Schwartz J., Diaz J., Pilon C. et al. Possible implications of the dopamine D3 receptor in schizophrenia and in antipsychotic drug actions // Brain Res Brain Res Rev. - 2000. - Vol. 31. - P. 277-287.
46. Seeman P. Brain dopamine receptors // Pharmacol. Rev. - 1980. - Vol. 32. - P. 229-243.
47. Slifstein M., Abi-Dargham A., D’SouzaD.C. et al. Cariprazine demonstrates high dopamine D3 and D2 receptors occupancy in patients with schizophrenia: A clinical PET study with [11C]-(+)-PHNO // Neuropsychopharmacol. - 2013. - Vol. 38. - P. 520-521.
48. Sokoloff P., Diaz J., Le Foll B. et al. The dopamine D3 receptor: a therapeutic target for the treatment of neuropsychiatric disorders // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2006. - Vol. 5, No 1. - P. 23-43.
49. Sokoloff P., Giros B., Martres M. et al. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor D3 as a target for neuroleptics // Nature. - 1999. - Vol. 347. P 146-151.
50. Sokoloff P., Leriche L., Diaz J. et al. Direct and indirect interactions of the dopamine D3 receptor with glutamate pathways: implications for the treatment of schizophrenia // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. - 2013. - Vol. 386. - P. 107-124.
51. Stahl S. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. - 4th ed. - Cambridge: Cambridge University Press, 2013.
52.Tandon R., Nasrallah H., Keshavan M. Schizophrenia, “just the facts” 5. Treatment and prevention. Past, present, and future // Schizophr Res. - 2010. - Vol. 122 (1-3). - P. 1-23.
53. Visanji N., Millan M., Brotchie J. Actions at sites other than D(3) receptors mediate the effects of BP897 on L-DOPA- induced hyperactivity in monoamine-depleted rats // Exp. Neurol. - 2006. - Vol. 202. - P. 85-92.
54. Zapata A., Shippenberg T. D3 receptor ligands modulate extracellular dopamine clearance in the nucleus accumbens // J Neurochem. - 2002. - Vol. 81. - P. 1035-­1042.
55. Zimnisky R., Chang G., Gyertyan I. et al. Cariprazine, a dopamine D(3)-receptorpreferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse // Psychopharmacology (Berl). - 2013. - Vol. 226, No 1. - P. 91-100.

---

 

Dopamine D-3 receptors role in modern antipsychotic drugs mechanism

S.    Mosolov, P. Alfimov

Moscow Research Institute of Psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY: This paper provides a review of the apparent mechanisms of action of modern antipsychotic drugs, within modified hypothesis on dopaminergic schizophrenia. Several generations of antipsychotic drugs have been defined based on primary neurochemical mechanism of action. Various receptor targets for antipsychotic action and modern neurochemical classification of antipsychotic drugs have been discussed. Special attention paid to the D3 autoreceptors antagonism and to their interaction with other neurotransmitter systems (including glutamatergic system) in various brain structures and their roles in antipsychotic, pro-cognitive and antinegative clinical effects, and their application in dependence syndrome treatment.

KEY WORDS: D3-receptors, glutamatergic receptors, schizophrenia, antipsychotics, cariprazine.

CONTACTS: profmosolov@mtu-net.ru

 

Анонс

---

К 50-летнему юбилею отдела терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии Минздрава под ре­дакцией профессора С.Н. Мосолова вышел в свет очередной сборник оригинальных работ «Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина - клинической практике)». Освещаются теоретические и практические аспекты применения новых медикаментозных и нелекарственных методов лечения психических рас­стройств. Особое внимание уделяется систематическому анализу данных рандомизированных контролированных исследований (РКИ), отвечающих требованиям доказательной медицины, с целью обобщения этих сведений в виде конкретных клинических рекомендаций, терапевтических алгоритмов и практических советов по ведению отдельных категорий психически больных. Из этих же практических соображений по каждому психофармакологическому клас­су приводятся клинико-биологические классификации, современные науч­ные данные по фармакодинамике и фармакокинетике препаратов.

Книга содержит несколько глав по терапии основных психических за­болеваний, включая шизофрению, рекуррентную депрессию, биполярное аффективное расстройство, тревожные расстройства, а также главы по резистентности и интолерантности к психофармакотерапии и по нелекар­ственным методам терапии. Последняя целиком посвящена современным методам стимуляции мозга - электросудорожной терапии и транскраниапьной магнитной стимуляции. Каждую главу предваряет обзорная статья по проблеме с приведением данных систематических обзоров (мета-анали­зов) и имеющихся в доступной литературе РКИ. В ней также даются необхо­димые сведения по основным группам применяемых при этом заболевании психотропных препаратов. В каждом разделе приводятся также результаты собственных терапевтических исследований по оценке сравнительной эф­фективности и переносимости новых лекарственных средств и методов ле­чения на различных этапах терапии.

Книга предназначена прежде всего для практических врачей-психиатров, но также будет интересна научным сотрудникам, преподавателям вузов, неврологам, фармакологам и врачам других специальностей.

Книгу можно приобрести в интернет-магазине. Электронный адрес: http://www.mbookshop.ru