Руководство по биологической терапии шизофрении Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP)*

^[1]  Интервал дозирования (рекомендуемое распределение суточной дозы): один раз - 1, два раза - 2 и т. д.

^[2]  Максимальная одобренная доза во многих странах (одобренная национальными комитетами, эти дозировки могут варьиро­ваться в различных странах). В клинической практике некоторые антипсихотические препараты первого и второго поколений назначаются даже в больших дозах без достаточных показаний, особенно при долгосрочной терапии. Увеличение дозы может привести к развитию большего количества побочных эффектов и, следовательно, к уменьшению комплаентности, особенно при долгосрочной терапии.

^[3]  Эти антипсихотические препараты не были исследованы у пациентов с первым эпизодом шизофрении.

^[4]  Клозапин обычно не применяется у пациентов с первым эпизодом шизофрении в качестве первой линии терапии.

 

Резюме

---

•  АПП, так же как и АВП, эффективны при лечении острого рецидива. Все одобренные АПП и АВП могут быть использованы в терапии острой шизофрении (категория доказательств A, уровень рекоменда­ций 1).

•  Выбор антипсихотика должен проводиться с учетом индивидуального опыта пациента в отноше­нии эффективности и профиля побочных эффектов препарата.

•  Должны анализироваться все побочные эффек­ты. Особое внимание должно быть уделено мотор­ным, метаболическим и сердечно-сосудистым по­бочным эффектам.

•  Имеются данные, свидетельствующие о преи­муществе применения АВП у хронических пациентов в отношении преждевременного прекращения тера­пии и предупреждения развития рецидивов (катего­рии доказательств B/C3, уровень рекомендаций 3/4).

•  Некоторые АВП (в соответствии с обсуждени­ем, приводимым в данном руководстве) могут иметь преимущество над другими АВП и АПП в отношении общей эффективности (категории доказательств B/C3, уровень рекомендаций 3/4).

• В связи с повышенным риском развития ЭПС при терапии АПП предпочтение отдается АВП (кате­гория доказательств C3, уровень рекомендаций 4).

• Дозировка АПП и АВП должна наращиваться настолько быстро, насколько позволяет переноси­мость, но по возможности медленно, учитывая воз­можность развития у пациента физического диском­форта и потенциально опасных побочных эффектов. В целом в терапии острого эпизода шизофрении рассмотрена (в случае отсутствия противопоказаний и хорошей переносимости) только после, как мини­мум, 2/4-8 недель лечения с использованием опти­мальной терапевтической дозировки (категория до­казательств C, уровень рекомендаций 4) (NICE, 2002; Lehman et al., 2004; Buchanan et al., 2010; NICE, 2010) (см. детальное обсуждение далее).

 

Клинические особенности, влияющие на выбор терапевтической стратегии

---

Терапия первичных и вторичных негативных симптомов

---

Дифференциация между первичными и вторич­ными негативными симптомами представляет осо­бую важность в терапии шизофрении. Первичные негативные симптомы являются основными проявле­ниями шизофрении, в то время как вторичные нега­тивные симптомы возникают вследствие позитивных симптомов (например, социальная изоляция вслед­ствие параноидных идей), депрессивных симптомов (например, постпсихотическая или индуцированная антипсихотиками депрессия) или факторов окружа­ющей среды (например, недостаточная социальная активность вследствие госпитализации) (Carpenter et al., 1985).

Существует лишь несколько исследований, в ко­торых изучалась эффективность антипсихотиков в терапии первичных негативных симптомов. В боль­шинстве работ целью исследования являются пози­тивные симптомы при шизофрении и, как следствие, вторичные негативные симптомы.

АПП

---

АПП наиболее эффективны в терапии вторичных негативных симптомов по сравнению с плацебо, однако они различаются между собой в отношении необходимых дозировок, потенциальных эффектов и профиля побочных эффектов (Davis et al., 1989; Dixon et al., 1995; Leucht et al., 2009a). В недавно проведенном мета-анализе показано, что АПП в те­рапии вторичных негативных симптомов не уступа­ют по эффективности таким АВП, как арипипразол, кветиапин, сертиндол, зипрасидон, однако уступают амисульприду, клозапину, оланзапину и рисперидону (Leucht et al., 2009b).

В исследованиях, в которых в качестве препа­ратов сравнения использовались АВП (см. далее), АПП (особенно галоперидол) были эквивалентны или уступали АВП в терапии вторичных негативных симптомов. АПП эффективны в терапии вторичных негативных симптомов (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1), при этом данных об их эффективности в терапии пациентов с первичными негативными симптомами недостаточно (категория доказательств F).

АВП

---

Амисульприд

Эффективность амисульприда при лечении нега­тивных симптомов является установленной. Эффек­тивная доза препарата в терапии первичных негатив­ных симптомов составляет 50-300 мг (Boyer et al., 1995; Loo et al., 1997; Speller et al., 1997; Danion et al., 1999; Colonna et al., 2000; Moller, 2001; Olie et al., 2006). В одном мета-анализе была продемонстри­рована эффективность амисульприда в терапии вторичных негативных симптомов по сравнению с пла­цебо (Leucht et al., 2009a).

Тем не менее не обнаружено статистически зна­чимых различий при сравнении амисульприда с АПП у пациентов с преимущественно первичными нега­тивными симптомами (Speller et al., 1997), в то вре­мя как в других исследованиях отмечается статисти­чески значимое различие при сравнении с плацебо (Loo et al., 1997). В недавно опубликованном мета­анализе (основанном на плацебо-контролируемых РКИ) приводятся данные о значительном превос­ходстве амисульприда по сравнению с АПП (Leucht et al., 2009b), однако при сравнении с девятью АВП не отмечено значимых различий в отношении тера­пии вторичных негативных симптомов (Leucht et al., 2009d). До настоящего времени амисульприд яв­ляется единственным АВП, широко изученным в от­ношении терапии первичных или преимущественно негативных симптомов, за исключением оланзапина. Можно заключить, что амисульприд является эффек­тивным препаратом в терапии первичных (категория доказательств B, уровень рекомендаций 1) и вто­ричных негативных симптомов (категория доказа­тельств A, уровень рекомендаций 1).

Азенапин

В двух 6-недельных РКИ с участием пациентов с острой шизофренией терапия азенапином привела к более существенной редукции негативных симпто­мов по шкале PANSS по сравнению с плацебо (Potkin et al., 2007; Kane et al., 2010) и была сопоставима по эффективности с галоперидолом (Kane et al., 2010). Таким образом, азенапин эффективен в терапии вторичных негативных симптомов (категория дока­зательств B, уровень рекомендаций 3), однако су­ществует недостаточное количество исследований с участием пациентов с преимущественно негатив­ными симптомами (категория доказательств F). Были опубликованы дизайн и обоснование клинического исследования эффективности азенапина в тера­пии первичных негативных симптомов шизофрении (Alphs et al., 2007), однако окончательная публикация не была представлена.

Клозапин

Данные об эффективности клозапина в терапии негативных симптомов представлены в открытых не­сравнительных исследованиях, а также в РКИ (Meltzer et al., 1989; Lindenmayer et al., 1994). В одном из ис­следований клозапин продемонстрировал схожую эффективность в терапии негативных симптомов с некоторым превосходством при сравнении с гало­перидолом (Breier et al., 1994; Buchanan et al., 1998; Rosenheck et al., 1999; Kane et al., 2001; Volavka et al., 2002) и отсутствие преимущества при сравнении с рисперидоном (Bondolfi et al., 1998; Breier et al., 1999; Wahlbeck et al., 2000) или другими АВП (Chakos et al., 2001; Asenjo Lobos et al., 2010). В недавно опу­бликованном мета-анализе сообщается об отсутст­вии превосходства терапии клозапином при сравне­нии с плацебо (Leucht et al., 2009a), преимуществе при сравнении с АПП (Leucht et al., 2009b) и отсутст­вии различий при сравнении с другими АВП (Leucht et al., 2009d). В заключение можно сказать, что кло­запин эффективен в терапии вторичных негативных симптомов (категория доказательств A, уровень ре­комендаций 1), однако существует недостаточное количество данных об эффективности клозапина в отношении преимущественно негативных симптомов шизофрении (категория доказательств C3, уро­вень рекомендаций 4).

Оланзапин

Оланзапин демонстрирует преимущество по сравнению с плацебо в терапии негативных симпто­мов у пациентов с острой шизофренией, в то время как данные о его превосходстве над галоперидолом остаются неубедительными (Beasley et al., 1996a; Beasleyet al., 1996b; Beasley et al., 1997; Tollefson et al., 1997; Tollefson and Sanger, 1997; Breier and Hamilton, 1999; Gomez and Crawford, 2001; Ishigooka et al., 2001; Rosenheck et al., 2003; Mortimer et al., 2004; Buchanan et al., 2005). По эффективности воздействия на нега­тивные симптомы оланзапин сравним с другими АВП (Ho et al., 1999; Conley and Mahmoud, 2001; Volavka et al., 2002; Gureje et al., 2003; Bitter et al., 2004; Canive et al., 2006; Sirota et al., 2006). В недавно опублико­ванном мета-анализе приводятся данные о превос­ходстве оланзапина при сравнении с плацебо (Leucht et al., 2009a), АПП (Leucht et al., 2009b) и отсутствии различий при сравнении с другими АВП (Leucht et al., 2009d).

В 6-месячном мультицентровом двойном сле­пом исследовании при сравнении оланзапина в до­зах 5 мг/сут и 20 мг/сут и амисульприда 150 мг/сут были получены данные о превосходстве оланзапина 5 мг/сут над плацебо в терапии преимущественно негативных симптомов, в то время как оланзапин 20 мг/сут и амисульприд 150 мг/сут не продемон­стрировали значимых отличий от плацебо (Lecrubier et al., 2006). В годовом мультицентровом открытом, параллельном РКИ с гибкими дозировками препара­тов с участием амбулаторных больных шизофренией было продемонстрировано превосходство оланзапина по сравнению с рисперидоном в отношении терапии негативных симптомов (Alvarez et al., 2006). Оланзапин был эффективным в терапии негативных симптомов в двойном слепом РКИ с участием па­циентов с выраженной негативной симптоматикой и превосходил по эффективности кветиапин (Sirota et al., 2006). В 12-недельном двойном слепом контро­лируемом исследовании, целью которого являлось сравнение эффективности оланзапина и галоперидола в терапии стойких первичных негативных сим­птомов, был показан значимый эффект в отношении первичных негативных симптомов на фоне терапии оланзапином (Lindenmayer et al., 2007). В заключе­ние можно сказать, что оланзапин является эффек­тивным препаратом в терапии первичных негативных симптомов шизофрении (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1) и вторичных негативных симптомов (категория доказательств A, уровень ре­комендаций 1).

Палиперидон

Различные исследования указывают на эффек­тивность палиперидона в отношении редукции не­гативных симптомов у больных с острым приступом (Davidson et al., 2007; Kane et al., 2007a; Marder et al., 2007a). В одном анализе использовались объединен­ные результаты трех 6-недельных двойных слепых исследований, включавших пациентов с острым эпи­зодом шизофрении, получавших рисперидон с про­дленным высвобождением, среди которых отбирались больные с преимущественно негативными симптома­ми (Canuso et al., 2009a). Это исследование показало, что на терапию палиперидоном реагировали как паци­енты с преодладающей негативной симптоматикой, так и пациенты без преобладающих негативных сим­птомов (Canuso et al., 2009a). Другой анализ объеди­ненных результатов трех 6-недельных плацебо-контролируемых исследований (Davidson et al., 2007; Kane et al., 2007a; Marder et al., 2007a) подтвердил эти дан­ные (Turkoz et al., 2008). Таким образом, палиперидон эффективен при лечении вторичных негативных сим­птомов (категория доказательств A, уровень рекомен­даций 1), однако уровень доказательств слишком низ­кий, чтобы рекомендовать его для лечения первичных негативных симптомов (категория доказательств F).

Кветиапин

Кветиапин был эффективнее плацебо при лече­нии вторичных негативных симптомов у пациентов с острой шизофренией (Arvanitis and Miller, 1997; Small et al., 1997). Кветиапин имеет сопоставимую с галоперидолом эффективность в отношении негативных симптомов (Arvanitis and Miller, 1997) и демонстрирует тенденцию к большей эффективности по сравнению с хлорпромазином (Peuskens and Link, 1997). В круп­ном исследовании с участием 588 пациентов с шизоф­ренией с назначением фиксированных дозировок кветиапина (600/800 мг/сут), было продемонстрировано преимущество кветиапина по сравнению с плацебо в отношении негативных симптомов (Kahn et al., 2007).

В 12-недельном двойном слепом сравнительном исследовании с участием 44 пациентов с шизофре­нией с преимущественно негативными симптомами терапия кветиапином была равной по эффективности терапии рисперидоном (Riedel et al., 2005). В другом 12-недельном РКИ с использованием гибких дозиро­вок препарата была продемонстрирована равная эф­фективность кветиапина и оланзапина (Sirota et al., 2006). Кветиапин был эффективным в терапии вы­раженных негативных симптомов в двойном слепом РКИ, однако уступал по эффективности оланзапину (Sirota et al., 2006). По данным мета-анализа, в ко­торый были включены 3 двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, кветиапин был эффективнее в терапии негативных симптомов острой шизофре­нии по сравнению с плацебо (Small et al., 2004). По результатам другого мета-анализа кветиапин проде­монстрировал равную с АПП и АВП эффективность, в то время как данные о сравнении с плацебо были неоднозначными (Leucht et al., 2009a; Leucht et al., 2009b; Leucht et al., 2009d). Можно полагать, что кве­тиапин эффективен в терапии первичных (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3) и вторич­ных негативных симптомов (категория доказательств А, уровень рекомендаций 1).

Рисперидон

Рисперидон в дозе 6 мг/сут превосходил пла­цебо в отношении редукции негативных симптомов (Peuskens, 1995; Potkin et al., 2003), а повторный ана­лиз с изучением причинно-следственных связей про­демонстрировал непосредственное влияние терапии на выраженность негативных симптомов (Moller et al., 1995). В одном из первых мета-анализов было показа­но, что рисперидон в дозировке 4-8 мг/сут превосхо­дил АПП (галоперидол, перфеназин, зуклопентиксол) по эффективности в отношении негативных симпто­мов (Carman et al., 1995; Glick et al., 2001). Рисперидон также имел преимущество при сравнении с галоперидолом или плацебо в отношении негативных симпто­мов, неконтролируемой враждебности / возбуждения и тревоги / депрессии (Marder et al., 1997). Были полу­чены сведения о равной с другими АВП эффективно­сти рисперидона в отношении негативных симптомов (несколько меньшей по данным более ранних иссле­дований) (Tran et al., 1997; Conley and Mahmoud, 2001; Hwang et al., 2003; Potkin et al., 2003; Zhong et al., 2006). В недавно проведенном мета-анализе показано пре­имущество рисперидона в отношении некоторых дру­гих АВП, АПП и плацебо в терапии негативных симпто­мов (Leucht et al., 2009a; Leucht et al., 2009b; Leucht et al., 2009d). Таким образом, рисперидон эффекти­вен в терапии вторичных негативных симптомов (ка­тегория доказательств A, уровень рекомендаций 1), однако нет достаточных данных, позволяющих реко­мендовать препарат для терапии первичных негатив­ных симптомов (категория доказательств F).

Сертиндол

Эффективность сертиндола в сравнении с плаце­бо в отношении негативной симптоматики была про­демонстрирована в одном 8-недельном мультицен­тровом двойном-слепом плацебо контролируемом исследовании 497 пациентов с острым приступом шизофрении (Zimbroff et al., 1997). В другом муль­тицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами и гибким дозированием, включавшем 187 больных шизофре­нией, сертиндол был эффективннее рисперидона по степени редукции негативной симптоматики (Azorin et al., 2006). Еще в одном двойном слепом РКИ сер­тиндол оказался сопоставим по эффективности с рисперидоном по степени редукции негативных симптомов на выборке 217 пациентов, страдающих резистентной шизофренией (Kane et al., 2011b). Один обзор Cochrane и один опубликованный обзор, основанный на данных Pubmed, показывают, что сер­тиндол эффективен при лечении вторичных негатив­ных симптомов шизофрении (Lewis et al., 2005; Azorin et al., 2010). Таким образом, сертиндол эффективен при лечении вторичных негативных симптомов (ка­тегория доказательств А, уровень рекомендаций 1), но уровень доказательств слишком низкий, чтобы ре­комендовать его для лечения первичных негативных симптомов (категория доказательств F).

Зипрасидон

По данным некоторых исследований, зипраси­дон продемонстрировал преимущество над плацебо в отношении редукции негативных симптомов у па­циентов с острыми состояниями (Daniel et al., 1999), однако эти данные не были подтверждены в других исследованиях (Keck et al., 1998). В 6-недельном мультицентровом исследовании с параллельными группами и гибкими дозировками препаратов зипрасидон превосходил галоперидол в отношении редук­ции негативных симптомов (Brook et al., 2005). При проведении вторичного анализа результатов тера­пии стабильных амбулаторных пациентов с шизоф­ренией время до наступления ремиссии в отношении негативных симптомов было короче в группе пациен­тов, получавших зипрасидон, по сравнению с паци­ентами, получавшими галоперидол (Stahl et al., 2010). В одном двойном слепом годовом РКИ зипрасидон был значительно эффективнее плацебо (Arato et al., 2002), а в 12-недельном двойном слепом РКИ проде­монстрировал равную с амисульпридом эффектив­ность в редукции негативных симптомов у пациен­тов с шизофренией с преимущественно негативной симптоматикой (Olie et al., 2006). Можно заключить, что зипрасидон эффективен в терапии вторичных негативных симптомов (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1), и существуют некоторые данные о его эффективности в терапии первичных негативных симптомов (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3)

Эффективность антидепрессантов

---

Общая оценка эффективности антидепрессантов в терапии негативных симптомов шизофрении явля­ется трудной задачей, поскольку антидепрессанты представляют собой гетерогенную группу препара­тов, и дифференциация между улучшением депрес­сивных или негативных симптомов связана с про­блемами диагностики. Более того, в большинстве исследований назначалась комбинированная тера­пия антидепрессантов с АПП. В руководстве WFSBP 2005 г. приводились ограниченные данные об эф­фективности антидепрессантов в терапии нега­тивных симптомов при шизофрении (Lehman et al., 2004).

Миртазапин в дополнение к галоперидолу / АПП превосходил плацебо в отношении терапии негатив­ных симптомов в двух двойных слепых РКИ (Berk et al., 2001; Joffe et al., 2009). Однако в ряде менее крупных исследований приводятся противоречивые данные при сравнении миртазапина с плацебо в комбинации с АВП (особенно с рисперидоном) (Berk et al., 2009; Abbasi et al., 2010; Cho et al., 2011). Кроме того, эсциталопрам не превосходил плацебо по влиянию на не­гативные симптомы у пациентов с хронической ши­зофренией (Iancu et al., 2010). В двух мета-анализах приводятся данные об эффективности комбиниро­ванной терапии антидепрессантов с антипсихотиками, но также имеется целый ряд исследований с не­гативными результатами (Rummel et al., 2006; Singh et al., 2010). Существуют лишь ограниченные данные об эффективности применения антидепрессантов в терапии негативных симптомов (категория доказа­тельств D, уровень рекомендаций 5), однако усиле­ние эффекта терапии после назначения миртазапина может быть многообещающим в комбинированной терапии с АПП (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

Общие рекомендации и резюме

---

•   С момента публикации последнего руководст­ва WFSBP были проведены исследования, в которых подтверждается эффективность терапии вторичных негативных симптомов антипсихотиками (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1).

•   Невозможно сделать выводы об общем пре­восходстве АВП над АПП в отношении терапии вто­ричных негативных симптомов, однако АВП имеют преимущество в отношении терапии первичных нега­тивных симптомов (категория доказательств B, уро­вень рекомендаций 3).

•   Имеются достаточные данные об эффектив­ности амисульприда / оланзапина (категория дока­зательств A, уровень рекомендаций 1) и некоторые данные об эффективности кветиапина / зипрасидона (категория доказательств B, уровень рекоменда­ций 3) у больных шизофренией с преимущественно негативной симптоматикой.

•   Следует избегать назначения АПП у больных с первичными негативными симптомами ввиду от­сутствия достаточных данных об их эффективности у этой категории пациентов.

•   Комбинированное назначение антипсихотиков с антидепрессантами может быть полезным (кате­гория доказательств D, уровень рекомендаций 5), и в этом случае предпочтение должно быть отдано миртазапину (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3) (см. табл. рекомендаций III)).

Терапия когнитивных симптомов

---

Нейрокогнитивный дефицит считается основным и независимым проявлением дефицитарной симпто­матики при шизофрении. Когнитивное функциони­рование коррелирует с показателями общего и специфического функционального исхода при ши­зофрении, а когнитивные нарушения в значительной мере определяют индивидуальные различия в пока­зателях общего функционирования (Green, 1996).

АПП и АВП

Имеются данные о том, что АПП или не оказывают положительного влияния на когницию, или оказыва­ют его лишь в минимальной степени. В то же время АПП в необоснованно высоких дозах в сочетании с ЭПС и сопутствующей терапией антихолинергиче­скими препаратами оказывают негативное действие (Cassens et al., 1990). При анализе 12 РКИ, в которых терапия рисперидоном сравнивалась с другими ан­типсихотиками у больных с хронической шизофре­нией, было выявлено, что показатели когнитивных функций более значимо улучшились среди пациен­тов, получавших рисперидон, чем другие антипсихотики, включая галоперидол (Glick et al., 2001).

В 52-недельном двойном слепом исследовании с участием недавно заболевших 400 больных ши­зофренией было отмечено умеренное улучшение показателей когнитивных функций, сопоставимое с эффективностью при лечении оланзапином, кветиапином и рисперидоном (Keefe et al., 2007b). В одном РКИ длительностью 14 недель с участием 101 паци­ента было продемонстрировано улучшение показа­телей когнитивных функций на фоне терапии олан­запином и рисперидоном, которое превосходило показатели на фоне терапии галоперидолом. Более того, на фоне терапии рисперидоном было отмечено большее улучшение показателей памяти по сравне­нию с терапией клозапином и галоперидолом (Bilder et al., 2002). В других РКИ сообщается об улучшении показателей когнитивных функций на фоне терапии оланзапином, рисперидоном, галоперидолом с не­которым преимуществом в пользу АВП (Keefe et al., 2004; Harvey et al., 2005). Оланзапин, рисперидон и сертиндол превосходили галоперидол по показа­телям улучшения когнитивных функций и в других исследованиях (Gallhofer et al., 2007; Lee et al., 2007). Напротив, ни рисперидон, ни галоперидол не приво­дили к улучшению когнитивного функционирования в другом 12-месячном исследовании (Remillard et al., 2008).

Таблица рекомендаций III. Рекомендации по антипсихотической терапии негативной симптоматики у больных шизофренией

Антипсихотик	Первичные негативные симптомы		Вторичные негативные симптомы
	Категория доказательств’	Рекомендации1'	Категория доказательств’	Рекомендации'
Азенапин	F	-	B	3
Амисульприд	A	1	A	1
Арипипразол	C3	4	A	1
Галоперидол1	F	-	A	1
Зипразидон	B	3	A	1
Зотепин	D	5	A	1
Кветиапин	B	3	A	1
Клозапин	C3	4	A	1
Оланзапин	A	1	A	1
Палиперидон	F	-	A	1
Рисперидон	F	-	A	1
Сертиндол2	F	-	A	1/2

Вторичная негативная симптоматика считается ключевым симптомом шизофрении и является следствием позитивных сим­птомов (в том числе социальной отгороженности, связанной с параноидными идеями), депрессивной симптоматики (напри­мер, постпихотической депрессии или депрессии, вызванной приемом нейролептиков) и факторами окружающей среды (на­пример, уменьшение нормальных стимулов в связи с госпитализмом) (Carpenter et al., 1985). ^a Категория доказательств, где А - полные доказательства из контролированных исследований (см. табл. 1). ^b Уровень безопасности уровень рекомендаций, который устанавливается с учетом категории доказательств и дополнительных аспектов безопасности, переносимости и риска взаимодействий (см. табл. 1).

¹  Галоперидол является наиболее часто используемым АПП во всех исследованиях. См. основной текст для других АПП.

²    Сертиндол имеет уровень безопасности 1, однако в связи с кардиоваскулярными побочными эффектами его примене­ние в ряде стран ограничено. В этих странах уровень рекомендаций для него должен определяться как 2 или ниже, в соответ­ствии с правовыми нормами.

 

В двойном слепом РКИ с участием 58 амбула­торных пациентов кветиапин в более высоких до­зировках (600 мг/сут) превосходил галоперидол в отношении улучшения важных показателей когни­тивного функционирования (Velligan et al., 2002). Из результатов крупного исследования EUFEST сле­дует, что и АВП и АПП приводят к умеренному улуч­шению показателей когнитивных функций (Davidson et al., 2009). По результатам исследования CATIE не обнаружено значимых отличий в отношении улучше­ния когнитивных функций при терапии АВП и перфеназином (Keefe et al., 2007a). Эти данные были впоследствии подтверждены в проспективном рандомизированном открытом исследовании, в кото­ром была показана равная эффективность терапии галоперидолом, оланзапином и рисперидоном в от­ношении улучшения когнитивного дефицита у паци­ентов с шизофренией (Crespo-Facorro et al., 2009). При сравнении амисульприда и оланзапина умерен­ное улучшение когнитивного функционирования от­мечалось в обеих группах (Wagner et al., 2005), что также было подтверждено в другом исследовании (Mortimer et al., 2007). В открытом сравнительном исследовании с участием 169 пациентов были полу­чены данные о равной эффективности арипипразола и оланзапина в терапии нейрокогнитивного дефици­та у пациентов с шизофренией (Kern et al., 2006). При проведении субанализа с включением 129 пациен­тов из двух двойных слепых и одного открытого ис­следований, в которых сравнивалась эффективность терапии различными атипичными антипсихотиками, не было обнаружено различий в эффективности между арипипразолом, оланзапином, кветиапином и рисперидоном в терапии когнитивных нарушений (Riedel et al., 2010). В недавно опубликованном не­большом исследовании с участием 24 пациентов с первым эпизодом шизофрении были получены данные, свидетельствующие о небольшой эффек­тивности кветиапина в отношении улучшения когниции в течение 6 месяцев терапии (Andersen et al., 2011). По данным мета-анализов, терапия галопери­долом приводит к улучшению общего когнитивного функционирования, а АВП превосходят в этом отно­шении АПП (Harvey and Keefe, 2001; Woodward et al., 2007).

Общие рекомендации и резюме

---

•   Имеется небольшой или умеренный положи­тельный эффект применения антипсихотических препаратов в терапии когнитивных нарушений (категория доказательств B, уровень рекоменда­ций 3).

•   Результаты сравнения АПП и АВП являют­ся противоречивыми. В некоторых исследованиях приводятся данные о превосходстве АВП, в то вре­мя как в других - данные об отсутствии отличий. Тем не менее ни в одном из исследований не приводятся сведения о преимуществе АПП, в связи с чем может быть рекомендовано первичное применение АВП с некоторыми ограничениями доказательных дан­ных (категория доказательств C3, уровень рекомен­даций 4).

Терапия депрессивных симптомов у пациентов с шизофренией

---

Депрессивные симптомы могут встречаться на всех этапах шизофрении, а именно в продромаль­ной фазе, в первом эпизоде болезни, в период раннего этапа заболевания и после наступления ремиссии, а также в виде резидуальных симпто­мов шизофрении. В соответствии с этим число па­циентов с шизофренией, испытывающих депрес­сивные симптомы, варьируется от 7 до 75 % (Siris et al., 2000). Депрессивные симптомы необходимо дифференцировать от побочных эффектов антип­сихотической терапии (в том числе лекарственно индуцированной дисфории, акинезии и акатизии) и первичных негативных симптомов шизофрении (Lehman et al., 2004).

В последней версии руководства приводились данные о преимуществе АВП над АПП в терапии депрессивных симптомов при шизофрении (Falkai et al., 2005). В мета-анализе приводятся результаты о превосходстве АВП и галоперидола над плацебо в редукции депрессивной симптоматики при шизоф­рении (Leucht et al., 2009a). В другом мета-анализе, в котором сравнивалась эффективность терапии АПП и АВП, приводятся данные о том, что амисульприд, клозапин, оланзапин и арипипразол(но не рисперидон) значительно превосходили АПП (Leucht et al., 2009b). Данная тема детально обсуждается в части 3 данного руководства.

Общие рекомендации и резюме

---

•  Имеется небольшой положительный или умеренный эффект  терапии антипсихотиками в отношении депрессивных симптомов (категория доказательств В, уровень рекомендации 3).
•  Преимущественно могут рекомендованы АВП с ограниченными доказательными данными (Категория доказательств С3, уровень рекомендации 4).
•  Антидепрессанты эффективны в терапии коморбидной депрессии.Детальный обзор и рекомендации, основанные на доказательствах данных , приводятся в третьей части данного руководства.

Терапия ажитации

---

Общие аспекты

---

Психомоторное возбуждение, агрессивное и раз­рушительное поведение у больных шизофренией обычно связано с психотическими симптомами (на­пример, бредовыми идеями преследования или галлюцинациями) или является результатом дру­гих симптомов, таких как тревога и чувство угрозы (Angermeyer, 2000). Факторы, имеющие отношение к окружению пациента или медицинского учрежде­ния, такие как переполненные отделения, отсутствие приватности, длинные листы ожидания, способству­ют развитию агрессивного поведения. Прогнозиро­вание агрессивного и разрушительного поведения в период госпитализации является трудной задачей, однако между враждебностью и нарушениями мыш­ления установлена взаимосвязь (Steinert, 2002). Врач и персонал, сталкивающиеся с острым, агрессивно настроенным пациентом, должны попытаться при первой же возможности уменьшить число раздража­ющих факторов, вербально переубедить и успокоить пациента, снизить остроту его состояния (Osser and Sigadel, 2001).

Таблетированное применение лекарственных средств (если оно возможно) более предпочтитель­но, чем внутривенное введение. В начале терапии препараты следует назначать в наиболее низких эффективных дозировках, которые при необходи­мости должны быть постепенно повышены. Ведение пациентов в острой ситуации может включать фармакоседацию и, как меры крайней необходимости, фиксацию и изоляцию. Использование препаратов для контроля нарушенного поведения (быстрая седация) часто рассматривается как последнее средство в случае неэффективности психологических и по­веденческих вмешательств. Цель лекарственной терапии в этом случае - прежде всего успокоение пациента и уменьшение риска насилия и нанесения ущерба, а не терапия лежащего в основе данного поведения заболевания. Психиатры и члены мульти­дисциплинарной бригады, использующие средства быстрой седации, должны быть обучены оценке и ведению пациентов в подобных ситуациях: обуче­ние должно включать оценку рисков, сопряженных с применением бензодиазепинов и антипсихотиков, использование и поддержание технических средств, необходимых для сердечно-сосудистой реанимации, и назначение в терапевтических целях флумазенила (антагониста бензодиазепиновых рецепторов) (NICE, 2002; Lehman et al., 2004; DGPPN, 2006).

АПП, АВП и бензодиазепины

---

В двух РКИ приводятся данные о том, что внутри­мышечное сочетанное введение галоперидола (5 мг) и лоразепама (4 мг) способствует более выражен­ному и быстрому клиническому эффекту, чем моно­терапия галоперидолом (Garza-Trevino et al., 1989; Bieniek et al., 1998). Сравнение внутримышечного применения бензодиазепинов и антипсихотиков, показало сопоставимую эффективность лоразепама (или флунитразепама) и галоперидола при купирова­нии ажитации, а также сопоставимую общую эффек­тивность терапии (Battaglia et al., 1997; Foster et al., 1997; Dorevitch et al., 1999). В одном исследовании лоразепам в дозировке 2 мг превосходил галоперидол в дозировке 5 мг по шкале Общего клиническо­го впечатления (Foster et al., 1997). В открытом РКИ внутримышечное введение мидазолама в дозе 15 мг имело преимущество по выраженности седативного действия по сравнению с комбинированным приме­нением галоперидола (5 мг) и прометазина (50 мг) (TREC, 2003). В одном из обзоров Cochrane при­водятся сведения о том, что комбинированное назначение галоперидола с прометазином и другими средствами (лоразепамом, мидазоламом) является эффективным средством купирования ажитации или агрессии, связанной с психотическим состоянием (Huf et al., 2005; Huf et al., 2009). Однако быстрое введение бензодиазепинов может приводить к угне­тению дыхания, а долгосрочное назначение антипсихотиков с длительно действующими бензодиазепинами сопровождается повышенной смертностью (Baandrup et al., 2010).

В двойном слепом плацебо-контролируемом ис­следовании внутримышечное введение арипипразола и галоперидола имело близкую эффективность (Andrezina et al., 2006a), что также было подтвержде­но в других исследованиях (Andrezina et al., 2006b; Currier et al., 2007; Daniel et al., 2007; Tran-Johnson et al., 2007; Sanford and Scott, 2008).

При сравнении оланзапина (10 мг внутримышеч­но) и галоперидола (7,5 мг внутримышечно) была отмечена схожая эффективность в отношении ре­дукции ажитации через 2 и 24 часа после введения препарата (Wright et al., 2001). Внутримышечное введение оланзапина в дозе от 2,5 до 10 мг имеет дозозависимый эффект при лечении острой ажита­ции в рамках шизофрении, сравнимый с эффектом, наблюдаемым при назначении галоперидола (Breier et al., 2002). В обсервационном исследовании было показано, что внутримышечное введение оланзапина эффективно редуцирует симптомы ажитации через 2 часа после введения препарата (Centorrino et al., 2007). В обзоре Cochrane приводятся данные о превосходстве внутримышечной формы оланзапина над внутримышечным введением плацебо, равной эффективности внутримышечных форм оланзапина и галоперидола, а также о преимуществе и лучшей переносимости внутримышечной формы оланзапина над внутримышечным введением лоразепама (Belgamwar and Fenton, 2005). Внутримышечная форма оланзапина вызывает меньше моторных побочных эффектов в сравнении с коротко действующими вну­тримышечными формами АПП (Wagstaff et al., 2005; Castle et al., 2009; Chandrasena et al., 2009; Owen, 2010). Существует риск внезапной смерти на фоне внутримышечного назначения оланзапина и бензодиазепинов, в связи с чем необходимо избегать ком­бинированного назначения данных препаратов.

В двойном слепом РКИ была продемонстриро­вана эффективность зипрасидона в дозировке 20 мг в редукции ажитации в рамках психоза (Daniel et al., 2001). В другом исследовании была показана срав­нимая эффективность внутримышечного введения зипрасидона (40 мг) и галоперидола (10 мг) (Brook et al., 2000). В 6-недельном мультицентровом иссле­довании с параллельными группами и назначением препаратов в гибких дозировках с участием пациен­тов с острой шизофренией внутримышечное назна­чение зипрасидона с последующим пероральным приемом не уступало по эффективности терапии галоперидолом с аналогичным режимом применения. Терапия зипрасидоном лучше переносилась паци­ентами (Brook et al., 2005). Кроме того, в открытом исследовании было показано, что последовательное внутримышечное и таблетированное назначение зипрасидона превосходит по эффективности терапию галоперидолом в отношении показателя враждеб­ности (Citrome et al., 2006). В систематическом об­зоре сравнивалась эффективность и безопасность внутримышечных форм зипрасидона, оланзапина и арипипразола: зиапрасидон и оланзапин имели некоторое преимущество перед арипипразолом (Citrome, 2007).

Быстрая седация может также быть достигну­та при назначении низкопотентных антипсихотиков (например, левомепромазина, хлорпротиксена) или зуклопентиксола, однако эта стратегия не может быть рекомендована для дальнейшего использова­ния в связи с потенциальными побочными эффекта­ми, угрожающими жизни (Lehman et al., 2004).

В случае возможности перорального назначения препаратов комбинация жидкой формы рисперидона (2 мг) и лоразепама (2 мг) сравнима с внутримышеч­ным введением галоперидола (5 мг) и лоразепама (2 мг) (Currier and Simpson, 2001)

 

Общие рекомендации и резюме

---

•  Лоразепам и АПП демонстрируют сравнимую эффективность при терапии агрессии и психомотор­ного возбуждения (категория доказательств C, уро­вень рекомендаций 4).

•  Назначение диазепама или других бензодиазепинов (кроме лоразепама) или низкопотентных антипсихотиков, таких как хлорпротиксен или левомепромазин, не рекомендуется для купирования возбуждения в связи с низкой эффективностью и переносимостью (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4).

•  Комбинированное назначение лоразепама и антипсихотического препарата может быть реко­мендовано у пациентов с агрессивным поведением вследствие психотических симптомов (категория до­казательств C, уровень рекомендаций 4). При этом необходимо учитывать повышенный риск развития побочных эффектов.

•  В целом сведения о дополнительном назначе­нии бензодиазепинов на фоне антипсихотической терапии являются неубедительными (см. далее).

•   Существуют риск развития внезапной смерти в результате назначения внутримышечной формы оланзапина и бензодиазепинов, в связи с чем необ­ходимо избегать комбинированного назначения дан­ных препаратов.

•   Необходимо избегать комбинированного на­значения внутримышечной формы бензодиазепинов с клозапином, поскольку это связано с риском разви­тия дыхательной недостаточности (Rupprecht et al., 2004).

•   Разрабатываются новые формы препаратов (например, ингаляционная форма локсапина), кото­рые в будущем могут стать неинвазивной терапевти­ческой альтернативой.

•   Такие меры, как фиксация и изоляция, могут быть использованы только в исключительных кризи­сных ситуациях. Они должны быть тщательно доку­ментированы и объяснены пациенту. Во всех случаях пациенту должна быть предоставлена возможность высказать свое мнение и обсудить ситуацию. Врач должен посещать пациента, к которому были приме­нены меры фиксации или изоляции, с частотой, не­обходимой для оценки физического и психического статуса, а также в соответствии с местным законода­тельством.

Терапия кататонических симптомов

---

Бензодиазепины должны быть средствами пер­вой линии выбора в терапии кататонии (категория до­казательств С). ЭСТ должна быть рассмотрена в слу­чае необходимости быстрой редукции симптомов (например, злокачественной кататонии) или в случае неэффективности терапии лоразепамом (категория доказательств С, уровень рекомендаций 4). Детали и рекомендации представлены в руководстве WFBSP 2005 г (Falkai et al., 2005).

Терапевтически резистентная шизофрения

---

Диагноз терапевтически резистентной шизофре­нии (ТРШ) ставится в случае отсутствия значитель­ной редукции психопатологической симптоматики и/или выраженности других симптомов-мишеней, несмотря на терапию двумя различными антипсихо­тическими средствами, относящимися к различным химическим классам (как минимум один препарат должен быть АВП), в рекомендованных дозах в те­чение 6-8 недель каждым препаратом (Kane et al., 1988a; NICE, 2002; Lehman et al., 2004; Falkai et al., 2005; NICE, 2010; McIlwain et al., 2011).

В зависимости от использованных дефиниций ТРШ примерно у 10-30 % пациентов отмечается незначительный эффект антипсихотической тера­пии или его отсутствие, и еще у 30 % развивается лишь частичный эффект, т. е. редукция психопато­логической симптоматики с сохранением умеренно или сильно выраженных галлюцинаций или бредо­вых идей (Brenner et al., 1990; Meltzer, 1990; Marder, 1995). Даже если на фоне антипсихотической тера­пии позитивные симптомы подвергаются редукции, другие резидуальные симптомы, в том числе нега­тивные симптомы и когнитивные нарушения, могут сохраняться. Терапевтическая резистентность часто сочетается с длительными госпитализациями. При использовании общепринятых критериев, включая уровень функционирования, распространенность те­рапевтической резистентности при лечении шизоф­рении АВП составила 55-65 %. Данные показатели могут стать намного выше при учете в качестве кри­териев таких показателей, как когнитивные наруше­ния и низкое качество жизни (Helgason, 1990; Hegarty et al., 1994).

Терапия может оказаться частично или полно­стью неэффективной по различным причинам. Па­циент может получать неадекватные дозы антипсихотиков, не соблюдать режим терапии или же быть частично или полностью резистентным к опреде­ленному препарату (APA, 1997; Lehman et al., 2004). Некомплаентность больных является основной при­чиной терапевтической резистентности к антипсихотической фармакотерапии (Goff et al., 2010). Злоупотребление ПАВ также может способствовать формированию терапевтической резистентности. В то же время ТРШ может быть связана с нейроби­ологическими факторами (например, структурными изменениями головного мозга) или быть следствием влияния факторов окружающей среды (например, неблагоприятной атмосферы в семье, чрезмерных эмоциональных реакций). Мультидименсиональная оценка ТРШ должна включать анализ стойких пози­тивных и негативных симптомов, когнитивной дис­функции с выраженными нарушениями, вычурного поведения, рекуррентных аффективных симптомов и суицидального поведения, снижения уроовня про­фессионального и социального функционирования и качества жизни. Поэтому при подозрении на ТРШ должны быть четко определены основные симпто­мы. Кроме того, необходимо убедиться в терапевтической комплаентности пациента, в том числе при необходимости путем контроля концентрации лекарственных средств в плазме крови.

 

АПП

---

В нескольких мета-анализах и систематических обзорах РКИ приводятся данные о том, что по антип­сихотическому эффекту все АПП являются взаимоза­меняемыми, и переход с одного АПП на другой менее чем в 5 % случаев приводит к достижению удовлетворительного терапевтического эффекта (Kane et al., 1988a; Janicak et al., 1993; Kinon et al., 1993; Conley and Buchanan, 1997; Conley and Kelly, 2001). Назначе­ние препаратов в дозировках, превышающих 400 мг ХПЭ (блокада 80-90 % Dj-рецепторов), не приводит к большей эффективности терапии при ТРШ, но вы­зывает больше побочных эффектов, особенно ЭПС (Kane, 1994).

 

АВП

---

Имеются сведения о том, что АВП, особенно клозапин, являются более эффективными в случае тера­певтически резистентной шизофрении, чем АПП.

В открытом мультицентровом РКИ (исследова­ние CUtLASS-2) продемонстрировано превосходство клозапина в редукции позитивных и негативных симптомов при ТРШ по сравнению с зипрасидоном, оланзапином, кветиапином и амисульпридом. Од­нако клозапин не отличался от этих АВП в отноше­нии показателя качества жизни, но имел тенденцию в меньшей степени приводить к развитию моторных ЭПС (Lewis et al., 2006).

В фазе II исследования CATIE (CATIE-II) (McEvoy et al., 2006) были изучены пациенты, преждевремен­но прекратившие терапию оланзапином, кветиапи­ном, рисперидоном или зипрасидоном в CATIE-I/IB в связи с недостаточной эффективностью. 99 паци­ентов были рандомизированы на слепую терапию оланзапином / кветиапином / рисперидоном (но не препаратом, который пациент получал в первой фазе исследования) или открытую терапию клозапином. Среди пациентов, получавших терапию клозапином, был отмечен значительно более длительный пери­од до преждевременного прекращения терапии вне зависимости от причины, а также более выраженное улучшение при сравнении с кветиапином и риспе­ридоном, но не оланзапином (McEvoy et al., 2006). В последней фазе исследования CATIE (CATIE-III) пациенты, преждевременно прекратившие терапию антипсихотиком в первой и второй фазах, могли для продолжения терапии выбрать один из следующих антипсихотиков: арипипразол, клозапин, оланзапин, перфеназин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, флуфеназина-деканоат в виде монотерапии или в комбинации любых двух препаратов (Stroup et al., 2009). Частота преждевременного прекращения терапии в связи с недостаточной эффективностью была ниже при терапии клозапином (5 %), риспери­доном, кветиапином и зипрасидоном (0-5 %), чем при лечении оланзапином, арипипразолом и комби­нированной терапией (13-18 %) (Stroup et al., 2009; Mcllwain et al., 2011). Данные исследования свиде­тельствуют о том, что клозапин (и оланзапин) явля­ются перспективными препаратами у пациентов, не отвечающих на терапию другими антипсихотиками, однако малый размер выборки и методологические ограничения первых фаз могли повлиять на резуль­таты исследования.

В мета-анализе 12 контролируемых исследований (включающих данные 1916 пациентов), приводятся свидетельства о превосходстве АВП над АПП при ТРШ. Тем не менее данные свидетельства, за исклю­чением случаев применения клозапина, являются не достаточно убедительными (Chakos et al., 2001).

Амисульприд

Амисульприд часто назначают в комбинации с другими АВП (см. далее). Исследований, в которых изучается монотерапия амисульпридом, явно недо­статочно. В небольшом исследовании (с участием семи пациентов) показано, что переход на монотера­пию амисульпридом при ТРШ может быть эффектив­ным (Kontaxakis et al., 2006).

Арипипразол

В одном исследовании пациенты, завершившие участие в открытой фазе (терапия оланзапином или рисперидоном) без достижения клинического эф­фекта, были распределены для участия в 6-недель­ной двойной слепой фазе исследования, где получа­ли терапию арипипразолом или перфеназином. Оба препарата способствовали редукции психопатоло­гической симптоматики, однако перфеназин приво­дил к развитию большего числа побочных эффектов (Kane et al., 2007c). В описании случая назначения арипипразола в высоких дозировках (60 мг/сут) со­общается о значительной редукции психопатологи­ческих симптомов при отсутствии роста числа побоч­ных эффектов (Duggal and Mendhekar, 2006). Кроме того, при ТРШ арипипразол использовался в комби­нации с клозапином (см. далее).

Клозапин

Клозапин является наиболее эффективным антипсихотиком при ТРШ (Kane et al., 1988a; Buchanan et al., 1998; Essock et al., 1996; Hong et al., 1997; Wahlbeck et al., 1999; NICE, 2002; Kumra et al., 2008). Профиль побочных эффектов клозапина в виде ме­таболических нарушений и тяжелого агранулоцитоза является важным ограничением при использовании препарата в качестве средства первого выбора у этих больных.

Клозапин продемонстрировал преимущество над некоторыми другими АВП (кроме оланзапина) в исследованиях CATIE-II и CUtLASS-2 (Lewis et al., 2006; McEvoy et al., 2006). Ранее при описании других антипсихотиков уже приводились сведения о пре­восходстве клозапина над другими АПП и АВП по результатам многих исследований, однако данные в отношении оланзапина остаются противоречивы­ми. Тем не менее различные методологические по­грешности (малый размер выборки, узкий диапазон дозировок клозапина, неточное определение тера­певтической резистентности) могут быть причиной того, что оланзапин не уступал по эффективности клозапину (Buchanan et al., 2010).

В других руководствах клозапин рекомендуется применять как средство первой линии выбора при ТРШ (Lehman et al., 2004; DGPPN, 2006; Buchanan et al., 2010), но в недавнем мета-анализе с использо­ванием критериев Cochrane не обнаружено превос­ходства клозапина над другими АВП (Asenjo Lobos et al., 2010). Однако в 21 из 27 исследований, вклю­ченных в данный обзор, препаратом сравнения были рисперидон или оланзапин. Более того, в данном об­зоре основное внимание не было уделено пациентам с ТРШ, в связи с чем средние дозировки клозапина были относительно низкими.

В большинстве исследований и в условиях кли­нической практики используемые дозы клозапина являются зачастую слишком низкими для терапии ТРШ. Ранее мы рекомендовали назначать клозапин в средней дозировке 400 мг/сут и сообщали о том, что некоторые пациенты могут положитель­но реагировать на терапию клозапином в дозиров­ках 100-200 мг/сут, в то время как другие пациенты нуждаются в дозировках до 900 мг/сут (Falkai et al., 2005). В недавно опубликованном руководстве PORT обсуждается важность назначения клозапина в адекватных дозировках (300-800 мг/сут) в течение достаточного периода времени (по крайней мере 8 недель) (Buchanan et al., 2010). Более того, при не­достаточной эффективности авторы рекомендуют добиваться концентрации препарата в плазме крови выше 350 нг/мл (Buchanan et al., 2010). Данные ре­комендации PORT поддерживаются результатами пяти исследований, в которых приводятся сведения о связи между высокой концентрацией клозапина в плазме крови и положительным эффектом терапии (Perry et al., 1991; Hasegawa et al., 1993; Potkin et al., 1994; Kronig et al., 1995; VanderZwaag et al., 1996; Buchanan et al., 2010).

Оланзапин

В двух мета-анализах оланзапин превосходил АПП при ТРШ (Chakos et al., 2001; Leucht et al., 2009b). Это продемонстрировано также в других РКИ (Conley et al., 1998; Breier and Hamilton, 1999) и в открытых исследованиях (Martin et al., 1997; Lindenmayer et al., 2002; Chiu et al., 2003; Karagianis et al., 2003). В од­ном РКИ приводятся данные о равной эффективно­сти оланзапина, галоперидола (Buchanan et al., 2005) и клозапина при ТРШ (Tollefson et al., 2001). Смена терапии клозапином на терапию оланзапином приво­дила к развитию терапевтического эффекта в более чем 40 % случаев в проспективных исследованиях (Henderson et al., 1998; Dossenbach et al., 2000). Тем не менее в новых РКИ приводятся данные о том, что оланзапин в высоких дозах имеет не более чем рав­ную эффективность с клозапином или же уступает ему в случае ТРШ (Bitter et al., 2004; Kumra et al., 2008; Meltzer et al., 2008b).

Кветиапин

У пациентов с частичным ответом на терапию флуфеназином наблюдался более выраженный эф­фект терапии кветиапином, по сравнению с галоперидолом в 12-недельном РКИ (Emsley et al., 2000). В дополнение к этому в двойном слепом 12-недель­ном РКИ, сравнивавшим эффективность кветиапина, рисперидона и флуфеназина при ТРШ, была отмече­на большая приверженность к терапии в случае обо­их АВП и отсутствие различий в редукции психопато­логических симптомов среди изучаемых препаратов (Conley et al., 2005). В недавно опубликованном РКИ с параллельными группами и использованием пре­паратов в фиксированных дозах пациенты с отсутствием терапевтического эффекта в течение пер­вых четырех недель терапии кветиапином в дозе 600 мг/сут были распределены для продолжения терапии кветиапином в течение еще восьми недель в дозах 600 мг/сут или 1200 мг/сут. Увеличение дозы кветиапина не приводило к повышению терапевтиче­ского эффекта (Lindenmayer et al., 2011).

Рисперидон

Рисперидон превосходил галоперидол по степе­ни редуцирующего влияния на психопатологическую симптоматику и показателям улучшения когнитивных функций (Green et al., 1997; Kee et al., 1998; Wirshing et al., 1999; Zhang et al., 2001) и демонстрировал схо­жую с оланзапином и клозапином эффективность по редукции позитивных симптомов при ТРШ (Bondolfi et al., 1998; Volavka et al., 2002). Тем не менее в других РКИ у больных ТРШ приводятся данные о меньшей эффективности рисперидона по сравнению с клоза­пином ( Breier et al., 1999; Azorin et al., 2001). В муль­тицентровом двойном слепом РКИ с параллельными группами у пациентов, не достигших адекватного те­рапевтического эффекта антипсихотической терапии в течение предыдущих шести месяцев, применение галоперидола сертиндола и рисперидона не приво­дило к улучшению психопатологических симптомов (Kane et al., 2011b).

Зипрасидон

В недавно опубликованном 18-недельном ран­домизированном двойном слепом сравнительном исследовании зипрасидона и клозапина с исполь­зованием препаратов в гибких дозировках при ТРШ была отмечена сопоставимая эффективность обоих препаратов с более благоприятным профилем ме­таболических побочных эффектов у зипрасидона (Sacchetti et al., 2009). В проспективном годовом открытом исследовании у пациентов с ТРШ тера­пия зипрасидоном была эффективной и хорошо переносимой (Loebel et al., 2007). Более того, улучшение у стабильных пациентов с достаточно выра­женной смптоматикой было достигнуто при смене АПП / оланзапина / рисперидона на терапию зипрасидоном (Weiden et al., 2003). Также при ТРШ зи­прасидон является наиболее часто назначаемым препаратом дополнительно к терапии клозапином (см. далее).

Общие рекомендации

Первым шагом в терапевтической стратегии при ТРШ является установление адекватности ранее назначенной антипсихотической терапии с анали­зом дозировок, длительности применения и комплаентности пациентов. Другие причины отсутствия эффекта терапии также должны быть учтены при клинической оценке, например, злоупотребление ПАВ, недостаточная приверженность терапии, сопутствующая терапия, полифармакотерапия с учетом фармакокинетических и фармакодинамических вза­имодействий, соматические заболевания и недоста­точная социальная поддержка (NICE, 2002; Lehman et al., 2004; RANZCP, 2005; DGPPN, 2006).

Терапия одним антипсихотиком должна быть про­ведена на протяжении достаточного периода време­ни с обязательной повторной оценкой клинической симптоматики. Следует учитывать, что иногда со­стояние больного может улучшаться после 6 меся­цев терапии. Если наблюдается частичный эффект терапии, специалисты рекомендуют продлить тера­пию еще на 4-10 недель в случае применения пер­вого антипсихотика и на 5-11 недель в случае при­менения второго антипсихотика (Kane et al., 2003). При недостаточном ответе на терапию первым или вторым антипсихотиком эксперты рекомендуют по­дождать минимум 3 и максимум шести недель, пре­жде чем принять решение о смене терапии (Kane et al., 2003). По результатам анализа, включавшим данные семи РКИ (в том числе с амисульпридом, рисперидоном, галоперидолом и флупентиксолом), приводятся данные о том, что если в течение пер­вых двух недель антипсихотической терапии редук­ции симптоматики не наблюдается, то дальнейшее улучшение после четырех недель терапии является маловероятным (Leucht et al., 2007a). Тем не менее необходимо проводить более крупные РКИ с ис­пользованием и других антипсихотиков для заклю­чения основанных на достаточных доказательствах утверждений.

Резюме

---

•   В случае терапевтически резистентной шизоф­рении необходимо контролировать комплаентность в отношении терапии.

•   Переход с изначально неуспешной терапии АПП на терапию другим АПП представляется неэффек­тивным (категория доказательств A, уровень реко­мендаций 1), вместо этого необходимо рассмотреть переход на терапию АВП (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

•   У пациентов с ТРШ клозапин должен быть рас­смотрен в качестве средства первой линии выбора (ка­тегория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

•   Пациенты, получающие терапию клозапином, должны чаще проходить контроль гематологиче­ских / кардиологических побочных эффектов / ЭЭГ- нарушений. Также необходимо стремиться к дозам в диапазоне 100-900 мг/сут или концентрации пре­парата в плазме крови более 350 нг/мл (категории доказательств B/C3, уровень рекомендаций 3/4) (Falkai et al., 2005; Buchanan et al., 2010).

•   В случае непереносимости терапии клозапином необходимо перейти на терапию другим АВП, пред­почтительно оланзапином или рисперидоном (кате­гория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

•   Существует лишь небольшое количество дан­ных, свидетельствующих об эффективности амисульприда, арипипразола и кветиапина в монотерапии терапевтически резистентной шизофрении (катего­рия доказательств C, уровень рекомендаций 4).

•   Отсутствуют данные об эффективности азенапина и палиперидона при ТРШ (категория доказа­тельств F).

•   Ранее рекомендовалось повышать дозу препа­рата, если побочные эффекты не являлись причиной ранней смены терапии (Kane et al., 2003), однако в недавних исследованиях эти рекомендации не под­тверждаются.

•   Отдельно от данных терапевтических стратегий следует уделять внимание специальным психотера­певтическим (в особенности когнитивно-поведенче­ской терапии) и психосоциальным вмешательствам для улучшения терапевтического альянса (напри­мер, соблюдению режима терапии, психообразова­нию и семейным интервенциям). Также необходимо рассмотреть возможность использования длительно действующих депо-препаратов.

Стратегии смены терапии

---

В литературе приводится описание трех основных стратегий смены одного антипсихотика на другой (Falkai et al., 2005), и лишь в некоторых исследовани­ях данный вопрос обсуждается с соответствующим методологическим подходом:

1.  Перекрестная стратегия (постепенное сниже­ние дозировки первого антипсихотика с постепен­ным повышением дозировки второго).

2.  Перекрытие и снижение (продолжение при­ема первого антипсихотика в прежних дозировках с постепенным повышением до терапевтических доз второго антипсихотика и далее снижение дозировки первого препарата).

3.    Резкая смена антипсихотиков.

Первые две стратегии считаются равными по эф­фективности и переносимости (Kane et al., 2003), при этом перекрестная стратегия является более пред­почтительной. В отношении перехода на терапию клозапином существуют различные возможности. Наряду с перекрестной стратегией рассматривается снижение дозировки первого препарата перед нача­лом терапии клозапином с целью уменьшения риска развития гематологических побочных эффектов, что отражает необходимость относительно медленной титрации клозапина (Kane et al., 2003).

Данные о смене терапии различными АВП явля­ются противоречивыми. В результатах вторичного анализа данных исследования CATIE-I указывается, что вероятность наступления улучшения, по-видимо­му, связана с обоими препаратами, т. е. и с тем, ко­торый отменяется, и с тем, на который переводится больной (Essock et al., 2006). К тому же смена тера­пии имела лишь умеренный положительный эффект среди препаратов, использованных в исследовании CATIE-1 (Essock et al., 2006). По данным другого ана­лиза результатов исследования CATIE сообщается об отсутствии различий между переходом на другой препарат и продолжением предшествующей тера­пии в отношении влияния на когнитивные функции, качество жизни, развития неврологических побочных эффектов, изменения массы тела (за исключением оланзапина) и стоимости терапии между различны­ми изучаемыми препаратами (Rosenheck et al., 2009).

По результатам вторичного анализа данных на­туралистического открытого рандомизированного годового исследования стоимостной эффективности атипичных и традиционных антипсихотиков пациен­ты, перешедшие на терапию другим антипсихотиком, более часто обращались за неотложной помощью и в более краткие сроки, чем пациенты, продолжав­шие изначальную терапию (Faries et al., 2009).

В одном открытом исследовании был показан лишь умеренный эффект перехода от одного АВП к другому (Suzuki et al., 2007), в то время как в другом открытом исследовании отмечено, что переход с те­рапии оланзапином на терапию рисперидоном может приводить к улучшению клинических и социальных параметров (Faries et al., 2008). В дополнительном открытом исследовании показано, что переход от оланзапина к рисперидону сочетался со значитель­ным улучшением вне зависимости от стратегии пе­рехода (Ganguli et al., 2008). В рандомизированном 14-недельном исследовании сравнивались две стра­тегии смены терапии (A - добавление арипипразола к текущей терапии, ожидание в течение четырех не­дель и затем снижение дозы первого антипсихоти­ка; B - добавление арипипразола и одновременное снижение дозы предыдущего антипсихотика). Обе стратегии были эффективны, безопасны и хорошо переносились (Takeuchiet al., 2008). В 12-недельном мультицентровом натуралистическом открытом ис­следовании оценивалась общая клиническая эффек­тивность и переносимость терапии арипипразолом у пациентов со стабильной шизофренией и изме­нения в симптоматике в случае перехода с терапии антагонистом Dj-рецепторов на арипипразол (Kim et al., 2009). В исследовании было отмечено значи­тельное терапевтическое улучшение при переходе на терапию арипипразолом (Kim et al., 2009). В другом исследовании не было обнаружено значимых раз­личий при сравнении двух стратегий смены терапии с постепенным снижением дозы рисперидона и нача­лом терапии арипипразолом с титрацией дозы (на­чиная с 5 мг/сут) или с фиксированной дозировкой (15 мг/сут) (Ryckmans et al., 2009).

При анализе трех открытых годовых исследований с фиксированной дозой препаратов было показано, что переход с терапии АПП, оланзапином или рисперидоном на терапию зипрасидоном приводил к зна­чительному улучшению метаболических параметров и показателей моторных нарушений (Simpson et al., 2008). В 6-недельном открытом рандомизированном исследовании с участием 54 пациентов с шизофре­нией или шизоаффективным расстройством срав­нивались три стратегии перехода с терапии АПП на терапию зипрасидоном (A - резкое прекращение те­рапии традиционным антипсихотиком в 1-й день; B - быстрое снижение: 50 % дозировки традиционного антипсихотика с 1-го по 7-й дни с последующим пре­кращением приема; C - медленное снижение: 100 % дозировки традиционного антипсихотика в 1-й и 2-й дни с последующим 50 %-ным снижением с 3-го по 7-й дни и прекращением приема) (Stip et al., 2010). В ран­ней фазе исследования стратегия медленного сниже­ния имела преимущество над другими стратегиями (в отношении редукции психопатологии), но к моменту окончания исследования не было отмечено значимых различий между тремя стратегиями (Stip et al., 2010).

Резюме

---

•   Нет достаточных данных, позволяющих сфор­мулировать четкую стратегию по смене антипсихотиков (категория доказательств D, уровень рекоменда­ций 5).

•   В некоторых исследованиях утверждается, что смена терапии с АПП/АВП на терапию определенным АВП может быть перспективной (категория доказа­тельств C, уровень рекомендаций 4).

•   Необходимы дополнительные крупные РКИ с целью выработки наиболее желательной стратегии смены терапии одним антипсихотиком на другой.

Переход с полифармакотерапии антипсихотиками на монотерапию

---

Монотерапия антипсихотиками рекомендуется во всех руководствах, однако в клинической практике более чем две трети пациентов с шизофренией по­лучают комбинированную терапию двумя или более антипсихотиками (см. далее). В одном РКИ переход с полифармакотерапии антипсихотиками на моноте­рапию приводил, с одной стороны, к более частому преждевременному прекращению терапии, но, с дру­гой стороны, к более успешной терапии у двух тре­тей пациентов. Более того, переход на монотерапию сочетался со значительным снижением массы тела без ухудшения симптоматики и повышения частоты госпитализации (Essock et al., 2011). Авторы срав­нивают эти данные с результатами нерандомизиро­ванного открытого исследования, в котором переход с полифармакотерапии на монотерапию сопрово­ждался отсутствием изменений в 54 % случаев, улуч­шением симптоматики в 23 % случаев и ухудшением симптоматики в остальных 23 % случаев (Suzuki et al., 2004; Essock et al., 2011). Таким образом, существует ряд положительных данных о переходе с полифарма­котерапии антипсихотиками к монотерапии (катего­рия доказательств B/C, уровень рекомендаций 3/4).

Сочетание антипсихотиков

---

В целом первой линией выбора в терапии паци­ентов с шизофренией должна являться монотерапия антипсихотиками, а комбинация антипсихотиков рас­сматриваться только как крайнее средство в случае ТРШ (Barnes and Paton, 2011). Тем не менее комби­нация двух или более антипсихотиков является часто наблюдаемым феноменом в клинической практике (10-50 %) (Clark et al., 2002; Freudenreich, Goff, 2002; Barnes and Paton, 2011) и тенденция к полипрагмазии у больных шизофренией возрастает (Ganguly et al., 2004; Paton et al., 2008). Были проведены несколько РКИ с адекватным дизайном и соответствующими размерами выборки с целью оценки эффективности комбинированной терапии (Freudenreich, Goff, 2002). К проблемам, связанным с полифармакотерапией антипсихотиками, относятся высокий риск некомплаентности, повышение числа побочных эффектов, лекарственных взаимодействий, эффектов высоких дозировок антипсихотиков (Paton et al., 2008; Barnes, Paton, 2011). Планируется публикация крупного мета-анализа комбинированной антипсихотиче­ской терапии (обзор Cochrane) (Maayan et al., 2011). В другом мета-анализе Cochrane изучалась комби­нированная терапия клозапином с различными ан­типсихотиками при лечении ТРШ. Существуют лишь ограниченные сведения о данной комбинации, и ни одна из стратегий не превосходит по эффективности другую (Cipriani et al., 2009). В другом мета-анализе Cochrane проводилось сравнение комбинированной антипсихотической терапии с монотерапией. Было показано, что комбинированная терапия превосхо­дит монотерапию антипсихотиками в отношении по­казателей числа пациентов, нуждающихся в лечении, и общего клинического впечатления (Correll et al., 2009). Авторы сообщают, что данное преимущест­во очевидно только в исследованиях длительностью более 10 недель, но не в исследованиях с меньшей продолжительностью. Наибольшее преимущество в сравнении с другими стратегиями имели комбини­рованная терапия с момента начала лечения и ком­бинированная терапия с клозапином (Correll et al., 2009). Тем не менее сведения о психопатологиче­ской симптоматике и побочных эффектах терапии были недостаточными, и не было данных для утверждения того факта, что комбинированная терапия с иными, чем клозапин антипсихотиками является более эффективной, чем монотерапия. Более того, в данном мета-анализе имелась погрешность в виде регионального эффекта: превосходство полифармакотерапии было отмечено преимущественно в иссле­дованиях, проведенных в Китае (Correll et al., 2009).

Результаты систематического обзора доступных до 2007 г. данных свидетельствуют об отсутствии достаточных свидетельств в пользу комбинирован­ной терапии АВП, за исключением клозапина. Также рекомендуется соблюдение осторожности в связи с отсутствием достаточных данных о безопасно­сти комбинированной терапии (Chan and Sweeting, 2007). В другом систематическом обзоре сообща­ется об отсутствии убедительных данных в пользу превосходства комбинированной антипсихотиче­ской терапии в случае неэффективности монотера­пии (Barnes, Paton, 2011), что соответствует ранее опубликованным обзорам (Pandurangi, Dalkilic, 2008; Wolff-Menzler et al., 2010).

В мультицентровом двойном слепом 16-недель­ном плацебо-контролируемом исследовании с уча­стием 323 пациентов с шизофренией или шизоаф­фективным расстройством изучалась эффективность терапии кветиапином (400-800 мг/сут) или рисперидоном (4-8 мг/сут) в случае комбинации с арипипразолом (2-15 мг/сут) или плацебо (Kane et al., 2009a). Дополнительное назначение арипипразола к терапии рисперидоном или кветиапином не приводило к зна­чительной редукции симптоматики по сравнению с плацебо. Комбинированная терапия хорошо пере­носилась и приводила к снижению уровня пролактина в группе пациентов, получавших рисперидон (Kane et al., 2009a). В небольшом открытом исследовании с участием 17 пациентов с шизофренией, у которых последовательная монотерапия оланзапином, кветиапином и рисперидоном оказалась неэффектив­ной, наблюдалось клиническое улучшение на фоне последующей комбинированной терапии оланзапином с рисперидоном (Suzuki et al., 2008). Полифар­макотерапия антипсихотиками с присоединением клозапина является очень распространенной, однако результаты подобной комбинированной терапии не­однозначны. Комбинированная терапия клозапином в сочетании с хлорпромазином при ТРШ не имела преимуществ (Potter et al., 1989), однако комбина­ция клозапина и сульпирида приводила к улучшению психопатологической симптоматики и превосходи­ла по эффективности плацебо (Shiloh et al., 1997). В небольшом исследовании пациенты с шизофре­нией наряду с терапией клозапином в стабильной дозировке были случайно распределены в группы комбинированной терапии клозапином / амисульпридом (400 мг/сут, n = 7), клозапином / амисульпридом (600 мг/сут, n = 6) или клозапином / плацебо (n = 3) (Assion et al., 2008). Комбинированная терапия с амисульпридом приводила к улучшению вторичных показателей эффекта (GAF, CGI, MARDS), но не к сни­жению общего балла шкалы BPRS в связи с недоста­точным размером выборки (Assion et al., 2008). В дру­гом небольшом исследовании (n = 50) сравнивалась эффективность и переносимость комбинированной терапии амисульпридом / клозапином с терапией кветиапином / клозапином у пациентов с частичным эффектом монотерапии клозапином. Была отмечена эффективность обеих форм комбинированной тера­пии с некоторым превосходством комбинации амисульприда с клозапином (Genc et al., 2007).

Комбинированная терапия клозапином и риспе­ридоном в различных исследованиях была менее эффективной или превосходила комбинированную терапию клозапином и плацебо или монотерапию клозапином (Anil Yagcioglu et al., Josiassen et al., 2005; 2005; Freudenreich et al., 2007; Honer et al., 2006; Akdede et al., 2006; Weiner et al., 2010). В дру­гом небольшом рандомизированном исследовании (n = 24) была продемонстрирована эффективность комбинированной терапии клозапином / зипрасидоном и клозапином / рисперидоном с более частым развитием акатизии в группе клозапина с зипрасидоном (Kuwilsky et al., 2010). Арипипразол назначал­ся в сочетании с клозапином в двух двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ. Данная терапия не сопровождалась уменьшением тяжести состояния, но приводила к улучшению негативной симптома­тики, показателя общего клинического впечатления и снижению метаболических факторов риска (Chang et al., 2008; Fleischhacker et al., 2010).

В сообщении, основанном на анализе трех случа­ев, приводятся данные о том, что комбинированная терапия оланзапином с амисульпридом может при­водить к редукции позитивной и негативной симпто­матики (Raskin et al., 2000), что, однако, не подтвердилось в другом небольшом РКИ (Kotler et al., 2004).

Мы не смогли найти данные о двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ с изучением комби­нированной терапии клозапином и рисперидоном, однако в сообщениях о серии случаев и в открытых исследованиях приводятся неубедительные данные о том, что данная стратегия может быть эффектив­ной (Ziegenbein and Calliess, 2006; Henderson et al., 2009b).

В 10-недельном плацебо-контролируемом пе­рекрестном исследовании изучалась эффектив­ность дополнительного назначения арипипразола на показатели массы тела, уровня липидов, глюкозы и психопатологической симптоматики у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством с повышенной массой тела и ожирением, получав­ших терапию оланзапином в стабильной дозировке. Результаты исследования свидетельствуют о том, что комбинация оланзапина с арипипразолом может приводить к улучшению некоторых, но не всех мета­болических параметров (Henderson et al., 2009a).

В открытых исследованиях показано, что ком­бинированная терапия пимозидом с клозапином приводит к редукции психотических симптомов наряду с повышением числа побочных эффектов (Freudenreich and Goff, 2002; Miller and Craig, 2002). В недавно проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании было показано отсутствие преимущества пимозида по сравнению с плацебо при сочетании с клозапином в отношении редукции показателей позитивных, не­гативных и общих психопатологических симптомов (Friedman et al., 2011).

Рекомендации и резюме

---

Существуют лишь ограниченные сведения об эф­фективности сочетания различных антипсихотиков при ТРШ. Важным является решение вопроса о при­соединении нового антипсихотика к текущей тера­пии или первоначального снижения дозы первого антипсихотика перед применением нового препара­та. Результатом первой стратегии будет повышение ХПЭ, в то время как в результате второй стратегии будет достигнут равный показатель ХПЭ (или, воз­можно, более низкий). В связи с этим важным аспек­том результаты исследований, в которых изучается комбинированная терапия, зачастую оказываются несопоставимыми. Необходимо проведение РКИ с адекватным дизайном для прояснения данного во­проса.

По-прежнему не хватает крупных двойных сле­пых плацебо-контролируемых РКИ и прямых сравни­тельных исследований различных АВП. Более того, существуют лишь ограниченные данные о побочных эффектах и лекарственных взаимодействиях при комбинировании различных антипсихотиков.

•   Комбинирование клозапина с другим АВП (пред­почтительно рисперидоном) может иметь некоторые преимущества по сравнению с монотерапией (катего­рия доказательств C, уровень рекомендаций 4).

•   Монотерапия антипсихотиками должна быть предпочтительной терапевтической стратегией; при ТРШ необходимо следовать рекомендациям, изло­женным в недавно опубликованных руководствах (ка­тегория доказательств C3, уровень рекомендаций 4).

•   В некоторых индивидуальных случаях комби­нированная терапия антипсихотиками может быть желательной (категория доказательств C3, уровень рекомендаций 4). В этих случаях побочные эффекты и клиническая эффективность должны оцениваться более часто (категория доказательств C3, уровень рекомендаций 4).

Стратегии усиления терапии

---

Различные стратегии усиления (аугментации) те­рапии дополнительным назначением лития, антикон­вульсантов, бета-блокаторов, агонистов N-methyl- d-aspartate (NMDA) рецепторов, холинергических агонистов и другими препаратами изучались при ши­зофрении. В руководстве PORT приводятся данные о незначительной эффективности или ее отсутствии при дополнительном назначении лития или любых иных антиконвульсантов в отношении позитивных симптомов при ТРШ (Buchanan et al., 2010). Тем не менее различия между антиконвульсантами / нормотимиками и сопутствующими препаратами должны быть учтены при оценке результатов исследований.

Нормотимики и антиконвульсанты

---

Карбамазепин

Терапия галоперидолом в сочетании с карбамазепином привела к ухудшению симптомов в одном из исследований (Hesslinger et al., 1999). Однако резуль­таты в небольшой серии случаев свидетельствуют о том, что карбамазепин может приводить к умень­шению симптоматики при ТШР (Simhandl et al., 1996). В мета-анализе группы экспертов Cochrane сделано заключение о том, что карбамазепин не может быть рекомендован для широкого клинического исполь­зования (терапия или аугментация) у пациентов с шизофренией (Leucht et al., 2007c). В большинстве исследований, включенных в данный мета-анализ, было показано отсутствие преимуществ терапии карбамазепином по сравнению с плацебо.

Таким образом, имеются отрицательные данные об использовании карбамазепина в общей терапии шизофрении (категория доказательств E), однако у пациентов с ранее положительным эффектом те­рапии карбамазепином и в ряде особых ситуаций (например, агрессивное поведение) назначение препарата может быть целесообразным (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4) (Luchins, 1984; Okuma et al., 1989; Leucht et al., 2007c).

Ламотриджин

В описаниях клинических случаев приводятся све­дения о том, что сочетание ламотриджина и клозапи­на способствует редукции психотических симптомов (Dursun et al., 1999; Dursun and Deakin, 2001; Saba et al., 2002). В двух РКИ сообщается о превосходстве ламотриджина над плацебо при сочетании с клозапином или другими АПП и АВП (Tiihonen et al., 2003; Kremer et al., 2004). В 2007 г были опубликованы дан­ные 24-недельного двойного слепого рандомизиро­ванного плацебо-контролируемого исследования, в котором изучалась эффективность дополнитель­ного назначения ламотриджина у больных ТРШ, по­лучавших терапию клозапином. Ламотриджин имел положительный эффект в отношении редукции не­гативных, позитивных и общих психопатологических симптомов PANSS, а также некоторых когнитивных функций (Zoccali et al., 2007). В одном мета-анализе пяти различных исследований приводятся данные об эффективности стратегии усиления терапии при назначении ламотриджина у пациентов с шизофре­нией, резистентной к терапии клозапином (Tiihonen et al., 2009), в то время как в другом анализе выводы более сдержанные (Premkumar and Pick, 2006).

По результатам анализа двух рандомизированных двойных слепых 12-недельных исследований с па­раллельными группами, в которых изучалась стра­тегия дополнительного назначения ламотриджина в гибких дозировках по сравнению с плацебо у паци­ентов с шизофренией со стабильными резидуальны­ми психотическими симптомами, не поддерживается назначение ламотриджина в комбинации с АВП (Goff et al., 2007). В более позднем двойном слепом ран­домизированном исследовании с тремя терапевти­ческими группами (ламотриджин, дивальпроат и пла­цебо) не было обнаружено различий между группами в отношении психопатологических симптомов, каче­ства жизни и других показателей (Glick et al., 2009). Это согласуется с данными других исследований, в которых приводятся противоречивые и негатив­ные результаты в отношении комбинированной те­рапии ламотриджина с рисперидоном, галоперидо­лом, оланзапином или флупентиксолом (Dursun and Deakin, 2001; Kolivakis et al., 2004).

Таким образом, имеются противоречивые данные об использовании ламотриджина в терапии шизоф­рении (категория доказательств D, уровень рекомен­даций 5), в то время как комбинированное назна­чение ламотриджина с клозапином при ТРШ может приводить к редукции симптомов (категория доказа­тельств B, уровень рекомендаций 3).

Литий

По данным двух мета-анализов, в которых оце­нивалась эффективность терапии литием, не было обнаружено данных, свидетельствующих об эффек­тивности монотерапии литием у пациентов с шизоф­ренией; приводятся лишь неубедительные сведения о его использовании в качестве дополнительного средства (Leucht et al., 2004; Leucht et al., 2007b).

С учетом профиля побочных эффектов лития и неу­бедительных данных (категория доказательств D/E) не рекомендуется дополнительно назначать литий в терапии шизофрении. Тем не менее имеются неко­торые сведения об эффективности аугментации те­рапии литием у больных шизофренией с аффектив­ной симптоматикой (Leucht et al., 2004) (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

Прегабалин

В отдельных сообщениях и серии случаев из 11 больных шизофренией с терапевтически резистен­тной тревогой приводятся сведения о том, что ауг­ментация прегабалином приводила к редукции по­зитивных, негативных и общих психопатологических симптомов, а также к меньшей потребности в сопут­ствующей терапии бензодиазепинами (Schonfeldt- Lecuona et al., 2009; Englisch et al., 2010).

Существуют ограниченные данные о преимущест­ве аугментации прегабалином у пациентов с ТРШ (ка­тегория доказательств C2, уровень рекомендаций 4).

Топирамат

Имеются спорные данные о комбинированной те­рапии топираматом и клозапином пациентов с ТРШ - в двух исследованиях дополнительное назначение топирамата превосходило плацебо (Tiihonen et al., 2005; Afshar et al., 2009), в то время как в других исследовани­ях с большим размером выборки и более длительным периодом исследования эти данные не подтвердились (Behdani et al., 2011; Muscatello et al., 2011). В 12-не­дельном натуралистическом открытом исследовании был показан положительный эффект комбинирован­ной терапии клозапином и топираматом в отношении психопатологических симптомов и метаболических параметров (Hahn et al., 2010). Тем не менее в натура­листических исследованиях и описаниях клинических случаев не было отмечено усиления положительного эффекта при дополнительном назначении топирамата к текущей терапии клозапином, оланзапином, рисперидоном или флупентиксолом (Dursun, Deakin, 2001).

В 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом проспективном исследовании изучалась эффективность топирамата в дозировке 100 или 200 мг/сут в отношении показателя массы тела у стационарных пациентов с шизофренией. По результатам исследования терапия топираматом в дозировке 200 мг/сут приводила к значительному снижению массы тела, индекса массы тела, объе­ма талии и бедер по сравнению с терапией топираматом в дозировке 100 мг/сут и плацебо (Ko et al., 2005)        . В 12-недельном рандомизированном откры­том исследовании с параллельными группами до­полнительное назначение топирамата у амбулатор­ных пациентов с шизофренией, получавших терапию оланзапином, приводило к ограничению увеличения массы тела (Kim et al., 2006).

Таким образом, существуют противоречивые дан­ные об эффективности дополнительного назначения топирамата (категория доказательств D, уровень рекомендаций 5) при ТРШ. Однако имеются ограни­ченные положительные данные об эффективности топирамата в редукции увеличения массы тела у па­циентов с шизофренией (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

Вальпроат

В различных РКИ приводятся противоречивые сведения об эффективности комбинированной те­рапии вальпроатом с галоперидолом, оланзапином или рисперидоном в отношении негативных симпто­мов, общего клинического впечатления (Wassef et al., 2000), враждебности (Dose et al., 1998; Citrome et al., 2004), терапевтически резистентной шизофрении (Morinigo et al., 1989) и более быстрого начала дейст­вия (Casey et al., 2003). Однако ни в одном исследо­вании не было обнаружено усиления положительного эффекта при дополнительном назначении вальпроата (Hesslinger et al., 1999). В 8-недельном открытом рандомизированном исследовании с параллельны­ми группами с участием стационарных больных ши­зофренией с враждебностью комбинированная тера­пия вальпроатом и рисперидоном не превосходила монотерапию рисперидоном (Citrome et al., 2007). В крупном 12-недельном рандомизированном двой­ном слепом исследовании изучалась эффективность следующих форм комбинированной терапии в слу­чае острой шизофрении: A - оланзапин / плацебо; B - оланзапин / вальпроат; C - рисперидон / плаце­бо; D - рисперидон / вальпроат (Casey et al., 2009). Во всех группах терапия была эффективной в отно­шении редукции общего балла шкалы PANSS, раз­личия между группами отсутствовали. В отношении редукции негативных симптомов монотерапия антипсихотиком превосходила комбинированную те­рапию (Casey et al., 2009). В другом 12-недельном двойном слепом рандомизированном исследова­нии не было обнаружено различий между варианта­ми антипсихотической терапии с дополнительным назначением вальпроата, ламотриджина и плацебо (Glick et al., 2009). Однако в небольшом открытом исследовании, в котором изучалась эффективность применения вальпроата в дополнение к АВП у тя­желых больных шизофренией, получавших терапию в условиях закрытых стационарных отделений, было отмечено улучшение общего функционирования и редукция психопатологических симптомов (Suzuki et al., 2009). По результатам мета-анализа Cochrane имеются неубедительные данные об эффективности монотерапии вальпроатом при шизофрении и о по­ложительном эффекте вальпроата в случае агрессии и поздней дискинезии (Schwarz et al., 2008).

Таким образом, нет достаточных доказательных данных об использовании вальпроата в терапии ши­зофрении (категория доказательств E), однако ком­бинированная терапия вальпроатом и антипсихотиками может иметь положительный эффект в терапии тяжело больных шизофренией, особенно в отноше­нии редукции агрессии и враждебности (категория доказательств D уровень рекомендаций 5).

Антидепрессанты

---

Использование антидепрессантов было частично описано в предыдущих рубриках. Существуют лишь ограниченные данные об эффективности антиде­прессантов в отношении негативных симптомов (ка­тегория доказательств D, уровень рекомендаций 5). Но имеются данные о том, что аугментация миртазапином может быть перспективной в сочетании с АПП (категория доказательств B, уровень рекомен­даций 3). Аугментация терапии путем назначения антидепрессантов должно осуществляться с осто­рожностью, поскольку усиление адренергической и дофаминергической трансмиссии может привести к обострению психоза (Siris etal., 2000). РКИ, в кото­рых изучалась эффективность дополнительного на­значения антидепрессантов при ТРШ, недостаточно (категория доказательств F), в связи с чем примене­ние этих препаратов не рекомендуется.

Бензодиазепины

---

По данным обзора двойных слепых исследова­ний, в большинстве (но не во всех) случаев моноте­рапия бензодиазепинами имела преимущество по сравнению с терапией плацебо (Wolkowitz and Pickar, 1991). В мета-анализ, выполненный группой экспер­тов Cochrane, было включено 11 исследований, в ко­торых изучалась эффективность бензодиазепинов в терапии агрессии и возбуждения у больных ши­зофренией (Gillies et al., 2005). Полученные резуль­таты были неубедительны, а крупные РКИ, в которых изучался данный аспект, отсутствуют. Тем не менее бензодиазепины не вызывают ЭПС, что позволяет сделать выбор в их пользу перед АПП в терапии па­циентов при купировании агрессии и возбуждения (Gillies et al., 2005). Это согласуется с более ранним обзором, в котором показано, что в семи из 16 двой­ных слепых исследований отмечен положительный эффект дополнительного назначения бензодиазепинов в отношении тревоги, возбуждения, психо­тических симптомов и общего функционирования (Wolkowitz, Pickar, 1991). Более того, согласно данным двух небольших РКИ, бензодиазепины (клоназепам) превосходили по эффективности плацебо в ре­дукции нейролептической акатизии (Lima et al., 2002). В одном двойном слепом исследовании приводятся данные об успешной терапии акатизии и психотического возбуждения при использовании комбинации галоперидола и клоназепама (Altamura et al., 1987).

В сообщении о серии случаев была показана успешная терапия кататонии у двух пациентов, полу­чавших безодиазепины (Ungvari et al., 1994), однако лоразепам оказался неэффективным в рандомизи­рованном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием пациентов с кататонией (Ungvari et al., 1999). Несмотря на отсут­ствие РКИ по терапии острой кататонии, на основа­нии результатов множества открытых исследований и клинического опыта бензодиазепины рекоменду­ются в качестве средств первой линии выбора у этих больных (Gibson, Walcott, 2008; Francis, 2010; England et al., 2011).

Результаты ранних исследований, в которых из­учалось назначение бензодиазепинов в дополнение к антипсихотической терапии, также являются проти­воречивыми (Holden, 1968; Hanlon et al., 1970; Ruskin et al., 1979; Pato et al., 1989; Wolkowitz, Pickar, 1991; Wolkowitz et al., 1992).

Лоразепам имеет ряд преимуществ при назна­чении в комбинированной терапии, что объясняет­ся хорошей абсорбцией таблетированной формы препарата и меньшей выраженностью мышечного расслабления по сравнению с другими бензодиазепинами (Lehman et al., 2004). Тем не менее в датском популяционном исследовании описаны данные об увеличении смертности при сочетанной терапии антипсихотиками с длительно действующими бензоди­азепинами (Baandrup et al., 2010).

Агонисты NMDA-рецепторов и глутаматергические препараты

---

На основании глутаматергической теории шизоф­рении в некоторых исследованиях изучаются тера­певтические подходы с использованием глутамат- модулирующих средств. В одном крупном (n = 138 пациентов) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при сравнении дополнительного назначения мемантина или плацебо к терапии АВП не было обнаружено значимых различий между груп­пами (Lieberman et al., 2009). В небольшом (n = 21) двойном слепом плацебо-контролируемом иссле­довании с участием пациентов с ТРШ при изучении эффективности дополнительного назначения меман­тина или плацебо к клозапину большая редукция по­зитивной и негативной симптоматики была отмечена в группе мемантина (de Lucena et al., 2009).

Другие глутаматергические средства (глицин, D-серин, D-циклосерин, ампакин) были неэффектив­ны в редукции позитивных симптомов в качестве до­полнительных к антипсихотической терапии средств. В то же время существуют ограниченные данные о положительном эффекте глутаматергических пре­паратов на негативные симптомы (Tuominen et al., 2005) .

Другие нейроактивные средства

---

Множество различных нейроактивных средств было изучено в качестве дополнительной или аль­тернативной терапии при лечении шизофрении. В отношении бета-блокаторов, каннабиса / каннабиноидных соединений, эстрогенов и полиненасыщен­ных жирных кислот существуют лишь ограниченные сведения об их эффективности (Chua et al., 2005; Joy et al., 2006b; Rathbone et al., 2008; Shek et al., 2010).

Резюме

---

•  Аугментация антипсихотической терапии неко­торыми нормотимическими и противосудорожными средствами может быть перспективной, однако ни один конкретный препарат пока не может быть досто­верно рекомендован (категории доказательств B-E, более детально см. ранее) (см. табл. рекомендаций IV).

•  Существуют лишь ограниченные данные о повы­шении эффективности терапии при дополнительном назначении антидепрессантов, хотя миртазапин яв­ляется исключением (категории доказательств B-F).

• Существуют лишь ограниченные данные об эффективности дополнительного назначения бензодиазепинов при шизофрении, кататонической ши­зофрении и нейролептической акатизии (категори и доказательств C, C1-C3, уровень рекомендаций 4). Тем не менее бензодиазепины оказывают положи­тельный эффект при купировании психомоторного возбуждения (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

• Существуют противоречивые данные об эффек­тивности мемантина и других глутаматергических препаратов в терапии шизофрении (категория дока­зательств D, уровень рекомендаций 5).

•   Существуют лишь противоречивые данные об использовании других нейроактивных агентов в те­рапии шизофрении (категория доказательств D, уро­вень рекомендаций 5).

Таблица рекомендаций IV. Рекомендации по аугментации антипсихотической терапии

Стратегии аугментации	Категория доказательств’	Рекомендации b	Показания
Вальпроат	E	-	Терапевтически резистентная шизофрения
Вальпроат	D	5	Воздействие на агрессию и враждебность
Карбамазепин - добавление	E	-	Терапевтически резистентная шизофрения
Ламотриджин - добавление	D	5	Терапевтически резистентная шизофрения
Ламотриджин + клозапин	B	3	Терапевтически резистентная шизофрения
Литий - добавление	D/E	-	Терапевтически резистентная шизофрения
Литий - добавление	B	3	У пациентов с аффективными симптомами
Прегабалин - добавление	C2	4	Терапевтически резистентная тревога
Топирамат - добавление	D	5	Терапевтически резистентная шизофрения
Топирамат - добавление	B	3	Уменьшение прибавки массы тела 1

^a Категория доказательств, где А — полные доказательства из контролируемых исследований (см. табл. 1).

^b Уровень безопасности — уровень рекомендаций, который устанавливается с учетом категорий доказательств и дополнительных аспектов безопасности, переносимости и риска взаимодействий (см. табл. 1).

¹ См. часть 2 этих рекомендаций.

Электросудорожная терапия (ЭСТ) при терапевтически резистентной шизофрении

---

В последней версии руководств WFSBP и APA ЭСТ рекомендовалась к применению при ТРШ, од­нако уровень доказательности данных был низкий (Lehman et al., 2004). Эти рекомендации основаны на противоречивых сведениях, полученных в РКИ с ис­пользованием симуляционной ЭСТ в качестве контр­оля (Chanpattana et al., 1999; Tharyan, Adams, 2005). Тем не менее ЭСТ как дополнительное средство при антипсихотической терапии в ряде случаев имеет определенное значение (Tharyan, Adams, 2005). ЭСТ может быть терапевтической альтернативой у па­циентов, не отвечающих на терапию клозапином, или в случае непереносимости терапии клозапином (Lehman et al., 2004). В новом мета-анализе, вклю­чающем систематические обзоры и мета-анализы, опубликованные с 2000 г., приводятся данные о зна­чительной эффективности ЭСТ как при присоедине­нии к антипсихотической терапии, так без нее в отно­шении общей симптоматики шизофрении (Matheson et al., 2010). Однако необходимо учесть методологи­ческие ограничения в виде малого числа включенных в анализ исследований. Ретроспективный анализ историй болезни 19 пациентов продемонстрировал некоторое преимущество комбинированной тера­пии антипсихотиками с ЭСТ по сравнению моноте­рапией (Levy-Rueff et al., 2010). В недавно опубликованном обзоре сообщается о том, что пациенты с кататонией наиболее чувствительны к ЭСТ, и в этом случае сочетание ЭСТ с антипсихотиками, а именно с клозапином, может быть предпочтительным (Zervas et al., 2011). По данным ретроспективного анализа историй болезни 79 больных шизофренией, стойким бредовым расстройством и шизоаффективным рас­стройством, большинство пациентов достигли отличного или хорошего результата (66), в то время как у 8 пациентов наблюдался умеренный, а у пяти паци­ентов недостаточный эффект (Kristensen et al., 2011).

Резюме

---

•   Существуют ограниченные данные об эффек­тивности ЭСТ при ТРШ (категория доказательств D, уровень рекомендаций 5).

•   В определенных случаях применение ЭСТ наря­ду с антипсихотической терапией может быть целе­сообразным (категория доказательств C3, уровень рекомендаций 4), а у пациентов с кататонией являет­ся важной терапевтической альтернативой (катего­рия доказательств C, уровень рекомендаций 4).

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) при терапевтически резистентной шизофрении

---

В руководстве PORT рекомендуется назначение низкочастотной (1 Гц) ТМС левой височно-теменной области с целью терапии вербальных галлюцинаций, не реагирующих на адекватную антипсихотическую терапию (Buchanan et al., 2010). Данные рекоменда­ции основаны на мета-анализе десяти исследований, в которых сообщается о значительном преимуществе активной ТМС по сравнению с симуляцией ТМС в тера­пии стойких вербальных галлюцинаций (Aleman et al.). Тем не менее существуют исследования с не­гативными результатами, в различных исследованиях локализация целевых областей мозга часто несопо­ставима, и симуляция ТМС в некоторых из них несрав­нима с условием применения плацебо в лекарствен­ных исследованиях. Таким образом, с ограниченными данными об эффективности, но с учетом хорошего профиля побочных эффектов ТМС можно рекомендо­вать назначение низкочастотной ТМС для пациентов со стойкими вербальными галлюцинациями (катего­рии доказательств C/D, уровень рекомендаций 4/5).

Таблица 5. Фармакокинетика некоторых антипсихотиков

Антипсихотик	Максимальный уровень в плазме (часы)	Период полувыведения	CYP-энзимы*
АВП
Азенапин	1	24	1A2 (3A4, 2D6) UGT1A4
Амисульпирид	1-3	12-20	Выводится преимущественно почками
Арипипразол	3-5	75-146 (954)	2D6, 3A4
Зипразидон	3,8-5,2	3,2-10	3A4 (1A2, 2D6)
Кветиапин	1,0-1,8	6,8	3A4
Клозапин	1,5-3,6	16-23	1A2, 3A4 (2C19, 2D6)
Оланзапин	5-8	21-54	1A2 (2C19, 2D6)
Палиперидон	24	23	Выводится преимущественно почками
Рисперидон	0,8-1,4	3,6	2D6 (3A4)
Сертиндол	10	55-90	2D6, 3A4
АПП
Галоперидол	3-6	14-20	2D6, 3A4
Хлорпромазин	2-4	30	1A2, 2D6, 3A4

* Вторично вовлеченные ферменты указаны в скобках. Модифицировано по Burns (2001).

В некоторых исследованиях приводятся данные о том, что высокочастотная ТМС (в особенности с ча­стотой 10 Гц), назначаемая в области дорсолатераль­ной префронтальной коры, может быть перспектив­ной формой терапии негативных симптомов, хотя существуют и исследования с отрицательными ре­зультатами (Freitas et al., 2009; Dlabac-de Lange et al., 2010). В ближайшее время будет опубликовано круп­ное РКИ с участием больных шизофренией с преи­мущественно негативной симптоматикой, в котором подтверждается эффективность и хорошая перено­симость ТМС с частотой 10 Гц (Cordes et al., 2009). Таким образом, существуют некоторые ограничен­ные данные об эффективности высокочастотной ТМС (предпочтительно 10 Гц) в терапии негативных сим­птомов при применении в области дорсолатеральной префронтальной коры (категория доказательств D, уровень рекомендаций 5). В то же время необходимо проведение дополнительных исследований, особен­но по оценке интенсивности и продолжительности лечения, а также необходимости поддерживающей терапии (см. табл. 3-5).

Выводы

---

Для практическогого врача-психиатра особую важность имеет информация об эффективности применения различных антипсихотиков, их комбина­ций, стратегий усиления терапии. В свете результа­тов, свидетельствующих о том, что АВП не являются «волшебными средствами», а имеют индивидуаль­ный профиль побочных эффектов, требуется особый подход при использовании данных препаратов. Нет данных о различиях между АПП и АВП в отношении общей эффективности в условиях клинических ис­следований и практики. Тем не менее в ряде ис­следований и мета-анализах приводятся данные о превосходстве АВП в редукции некоторых симпто­мов и по продолжительности удержания на терапии (в особенности у больных с первым эпизодом). Те­рапия АПП сопровождается более высоким риском развития неврологических побочных эффектов (ЭПС), особенно поздней дискинезии, являющейся тяжело переносимым побочным явлением и часто сохраняющейся после прекращения приема терапии (см. часть 2 данного руководства). Терапия некоторыми АВП и АПП имеет повышенный риск развития метаболического синдрома с соответствующими сопутствующими заболеваниями. В связи с этим учет профиля побочных эффектов является важным аспектом терапии. Клиницисты должны осознавать, что большинство пациентов нуждается в пожизнен­ной терапии, а это требует соблюдения оптимально­го баланса между эффективностью и переносимо­стью терапии.

В настоящее время существует недостаток све­дений в отношении различных аспектов терапии шизофрении, которые должны быть рассмотрены в крупных хорошо спланированных РКИ. В послед­ние годы были опубликованы данные ряда крупных исследований (например, CATIE, CUtLASS, EUFEST), но каждое из этих исследований имеет серьезные методологические ограничения. Некоторые аспек­ты, такие как известная взаимосвязь между спон­сорством и результатом исследования, использова­ние в различных диапазонов терапевтических доз, нежелание публиковать отрицательные результаты исследований, различные критерии исключения (в особенности при ТРШ), а также ряд других фак­торов могут искажать результаты опубликованных исследований.

Тем не менее существует необходимость в наци­ональных и международных терапевтических реко­мендациях, основанных на доказательных данных. Практикующие врачи и исследователи должны пос­тоянно обновлять свои знания и подходы к терапии с целью достижения наиболее оптимального эффек­та у конкретного больного.