Соли лития и антиконвульсанты при профилактической терапии рецидивов биполярного аффективного расстройства

В некоторых странах в клинической практике ис­пользуют выжидательную тактику и назначают про­филактическую терапию только после второго эпизо­да, при условии, что интервал между ним и первым эпизодом был достаточно коротким, например, пять лет (Licht R.W. et al., 2003). Наиболее раннее начало профилактики, после первого эпизода мании, пред­лагают G.Sachs et al., (2000). В Дании основным кри­терием считается наличие повторных эпизодов и та­кие показатели, как их тяжесть и отягощенная по БАР наследственность, которая увеличивает генетичес­кий риск (Nolen W.A. et al., 2008).

С точки зрения отечественных подходов к этой проблеме, в ситуации отсутствия точных рекомен­даций решение о начале профилактической терапии должно основываться на анализе многих составляю­щих, в числе которых не только особенности течения заболевания, частота и тяжесть развивающихся ре­цидивов, но и такие факторы, как семейный и соци­альный статус, способность пациента и членов его семьи оценивать и контролировать изменения пси­хического состояния для своевременного обраще­ния к врачу в условиях тактики выжидания и наблю­дения без фармакотерапевтического вмешательства и т.д. Ведь даже при наиболее легких вариантах те­чения БАР-II очень велик риск присоединения деза­даптирующих коморбидных расстройств (например, токсикоманий) (Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г,2008a, Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., 2008г.).

Группа препаратов нормотимического действия включает в себя традиционно применяющиеся кар­бонат лития, вальпроат натрия карбамазепин и ламотриджин. Результаты исследований этих препа­ратов в качестве средств профилактики рецидивов БАР приведены в табл 1. В последние годы получены также убедительные доказательства эффективности атипичных антипсихотиков в качестве средств про­филактики рецидивов БАР, однако в задачи настоя­щей публикации их обсуждение не входит.

Таблица 1. Рандомизированные и плацебо контролируемые исследования эффективности солей лития, вальпроата натрия, карбамазепина и ламотриджинв при профилактической терапии БАР

Клиническое исследование	Исследуемый препарат	ПЛ 1=Да 0=Нет	Результаты
Baastrup P.C. et al., 1970	ли	1	Ср. Длительность до рецидива: 19.7 нед. - пл, 20.3 нед. - ПИ Число больных с рецидивами: 0 - ЛИ, 35% - ПЛ (р > 0.001)
Prien R.F. et al., 1973a	ли	1	Число больных с одним и более рецидивом: 67% - ПЛ, 31% - ЛИ (р < 0.001) Число больных с двумя и более рецидивом: 29% - ПЛ, 12% - ЛИ (NS) Число больных без рецидивов средней тяжести и тяжелых: 57% - ЛИ, 19% - ПЛ (р < 0.001). Распределение по полярности эпизодов - одинаковое для ЛИ и ПЛ: 64% - мании, 24 % - депрессии остальные - смешанные или шизоаффективные
Bowden C.L. et al., 2000	ли, вн, пл	1	ЛИ и ВН не отличались от ПЛ
Calabrese J.R. et al., 2003	ли, лам, пл	1	ЛИ отличался от ПЛ по времени до рецидива и по времени до рецидива мании
Bowden C.L. et al., 2003	ли, лам, пл	1	ЛИ отличался от ПЛ по времени до рецидива и по времени до рецидива мании
Goodwin G.M. et al., 2004 - комбинированный анализ исследований Calabrese J.R. et al., 2003; Bowden C.L. et al., 2003	ли, лам, пл	1	ЛИ > ПЛ по времени до любого рецидива (мании и депрессии)
Weisler R.H. et al., 2011	ли- 0.6-1.2 ммоль/л Кветиапин - 330-800 мг	1	ЛИ > ПЛ по времени до развития любогоэпизода: (HR = 0.46; 95% CI, 0.36-0.59; р < 0.0001) Маниакального эпизода: (HR = 0.37; 95% CI, 0.27-0.53; р < 0.0001) Депрессивного эпизода: (HR = 0.59; 95% CI, 0.42-0.84; р < 0.004)
Tohen M. et al., 2005	214 - ли (0.6-1.2 ммоль/л) 217 - ОлЗ	0	Число больных с рецидивами: 30.0% - ОлЗ, 38.8% - ЛИ (NS) Риск маниакальных и смешанных эпизодов был статистически достоверно ниже для ОлЗ vs ЛИ Риск депрессивных эпизодов не различался
Geddes J.R. et al., 2010	110 - ли (0.4-1.0 ммоль/л) 110 - ВН (750-1250мг) 110 - ли+вн	0	Время до развития рецидива ЛИ + ВН (54%), ЛИ (59%), ВН (69%) литий был статистически значимо эффективнее ВН ЛИ vs ЛИ+ВН NS
Bowden C.L. et al., 2000 McElroy S.L. et al., 2008	ВН (148), ли	1	Время до развития рецидива ВН > ПЛ (р = 0.05)
Bowden C.L. et al., 2012	вн+лам, лам+пл	1	Время до рецидива депрессии ЛАМ+ПЛ vs ЛАМ+ВН (NS) ЛАМ+ВН превосходил ЛАМ+ПЛ по вторичным показателям эффективности
Marcus R. et al., 2011	пл+вн, пл+ли, ари, (10-30 мг/сут)	1	АРИ+ЛИ > ПЛ+ЛИ (р = 0.002) АРИ+ВН vs ПЛ+ВН не различалось (р = 0.824)
Bowden C.L. et al., 2000	вн, ли, пл	1	Время до развития любого рецидива: ВН vs Пл (NS) Частота преждевременного выбывания из исследования: (любая причина) ВН < Пл (р = 0.05), ВН<лИ (р = 0.03) (депрессия) ВН < Пл (р = 0.02) Время до начала терапии депрессивных симптомов СИОЗС: ВН > ЛИ (р = 0.03) Усиление симптомов депрессии: ВН лучше, чем лИ (р = 0.04); Дополнительный анализ (Keck et al 2005): ВН (концентрация в плазме крови 75-99.9 мг/л) был лучше Пл по частоте преждевременного выбывания по любой причине (р < 0.05), из-за мании и депрессии (р = 0.03)
Tohen M. et al., 2003a	вн, олз	1	Частота рецидивов мании или депрессии: ВН vs ОлЗ (NS)
Greil W. et al., 1997b; Greil W. and Kleindienst N., 1999a; Greil W. and Kleindienst N., 1999b	КРБ, ли, (всего 144)	0	Время до госпитализации лИ (22%) vs КРБ (35%) (NS) Время до рецидива лИ (28%) КРБ (47%) (NS) Число рецидивов и необходимость в дополнительной терапии и/или число побочных эффектов: лИ был лучше КРБ (статистически значимо)
Denicoff K.D. et al., 1997b)	крб, ли, крб+ли	0	ЛИ и КРБ были менее эффективны при БЦ по сравнению с не-БЦ (для КРБ: 19% vs 31.4% по CGI-улучшение)

Продолжение таблицы 1

Клиническое исследование	Исследуемый препарат	ПЛ 1=Да 0=Нет	Результаты
Okuma T. et al., 1981	КРБ -12, Пл -10	1	Пропорция больных без рецидивов или уменьшение числа рецидивов в лечебном периоде по сравнению с контрольным: КРБ (эффективность - 60% случаев ПЛ (22.2%) (p < 0.10) Аналогично - мании vs депрессии (NS)
Hartong E.G. et al., 2003	КРБ- 50, ли - 44	0	Число больных с рецидивами ЛИ (12 из 44) vs КРБ (21 из 50) (p = n.s.). Рецидивы в группе ЛИ - преимущественно в первые 3 месяца vs в группе КРБ у пациентов риск рецидива был постоянным (40% в год)
Denicoff K.D. et al., 1997b	КРБ, ли, КРБ+лИ, (всего 52)	0	ли vs КРБ (NS) КРБ+ЛИ статистически достоверно лучше ли и КРБ
Calabrese J.R. et al., 2003; Bowden C.L. et al., 2003	лам, ли, пл	1	Оба исследования показали преимущества ЛАМ и ли vs Пл по времени до рецидива. Время до рецидива депрессии: ЛАМ > ПЛ, ЛИ< ПЛ Время до рецидива мании (гипомании) ЛАМ vs ПЛ NS, ЛИ > ПЛ Обобщенный анализ исследований (Goodwin et al 2004): Время до любого рецидива, до рецидива мании и до рецидива депрессии ЛАМ > ПЛ Вторичный анализ исследований (Calabrese et al 2006): Разделение «relaps» и «recurrences». Исключение больных с рецидивом в первые 90 дней после купирования фазы. Время до терапевтического вмешательства в связи с любым эпизодом: ЛАМ > ПЛ, ЛИ > ПЛ (p = 0.002, ЛАМ vs. ПЛ; p = 0.010, ли vs.ПЛ).
Goldberg J.F. et al., 2008	лам пл	1	ЛАМ vs ПЛ NS Вторичные показатели: Выживание в исследовании ЛАМ>ПЛ (p = 0.036). Частота достижения эутимии: ЛАМ > ПЛ Увеличение числа дней эутимии в неделю: ЛАМ >ПЛ, (p = 0.014) Вторичный анализ БАР II (Goldberg et al 2008) Медиана времени до терапевтического вмешательства ЛАМ > все остальные группы суммарно (для депрессии)

Сокращения: ЛИ - литий; ПЛ - плацебо; ВН - вальпроат натрия; АРИ - арипипразол; ОЛЗ - оланзапин; NS - non significant (не достоверно)

Родоначальником группы нормотимиков является литий, профилактическая эффективность которого при БАР, хорошо известна. Его способность предо­твращать развитие фаз обоих полюсов доказана мно­гочисленными плацебо-контролируемыми исследо­ваниями (Baastrup PC., Schou M. , 1967; Coppen A., с соавт., 1971; Cundall R.L. с соавт., 1972; Fieve R.R. с соавт., 1976; Dunner D.L. с соавт., 1976).

Эти исследования заложили основу для широ­кого клинического использования лития на протя­жении десятилетий, хотя все они, за исключением исследования Prien R.F. et al., (1973), не удовлетво­ряют современным требованиям к методологии до­казательных исследований, могут переоценивать пользу клинического использования лития (Maj M. et al., 1998) и недостаточно учитывают негативные сто­роны его длительного влияния на организм в целом (Gitlin M., 1999).

Большинство высоко доказательных результатов профилактического действия лития получены к на­стоящему времени из четырех плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, проведен­ных в 1990-х годах, в которых он использовался как препарат сравнения.

Первое из этих исследований (сравнение с валь- проатом) оказалось неудачным. Ни для лития, ни для вальпроата не было достигнуто статистических раз­личий с плацебо, вероятнее всего из-за методологи­ческих погрешностей (Bowden C.L. et al., 2000). Все последующие исследования подтвердили эффектив­ность лития (см. Табл. 1).

Литий статистически значимо различался с пла­цебо по времени до терапевтического вмешательс­тва в связи с развитием любого эпизода и маниакаль­ного эпизода в двух исследованиях ламотриджина (Calabrese J. et al., 2003; Bowden C.L. et al., 2003). Такие же результаты показал и комбинированный анализ этих исследований (Goodwin F.K. et al., 2004). В исследовании кветиапина литий статистически достоверно превосходил плацебо по времени до те­рапевтического вмешательства в связи с развитием любого рецидива, а также рецидива мании и депрес­сии (Weisler R.H. et al., 2011).

Эти исследования нисколько не умаляют досто­инств ранних пионерских исследований лития и, в ко­нечном счете, подтверждают их результаты. Кроме того в ранних работах получены такие неоспоримо важные для клинической практики данные, как про­гностические факторы эффективности лития. Пред­полагаемые прогностически благоприятные факторы (отягощенная БАР наследственность, альтернирую­щее течение, отсутствие быстрых циклов, отсутствие алкогольной или лекарственной зависимости и, осо­бенно, комплаентность) должны учитываться при вы­боре терапии литием (Grof P, 1979).

Также в большинстве работ показана большая эффективность лития в отношении профилактики маниакальных фаз по сравнению с депрессивными (Cundall R.L. с соавт., 1972; Prien R.F. с соавт., 1973, 1984; Мосолов С.Н., 1983; Secunda S.K. с соавт., 1985; Bowden C.L., 1998; Bowden C.L. с соавт., 2000; Кос­тюкова Е.Г.,1989; Мосолов С.Н., 1991; Мосолов С.Н. с соавт.,1994; Кузавкова М.В.,2001), что позволяет дифференцированно подходить к выбору нормоти­мического средства, ориентируясь на преобладаю­щую симптоматику в течении заболевания.

Несмотря на то, что карбонат лития до настоя­щего времени остается «золотым стандартом» для лечения БАР, многолетний клинический опыт, под­твержденный натуралистическими исследованиями (Maj M., 2000), выявил ряд недостатков, существен­но ограничивающих возможности его применения. Так, у 42%-64% больных литий оказывается неэф­фективным (Solomon D.A., 1995). Особенно это ка­сается больных с континуальным характером аф­фективных расстройств, вызванных, в частности, фармакогенным «раскачиванием» циркулярного аффекта, вследствие неоправданно массированно­го применения трициклических антидепрессантов, нейролептиков «биполярного» действия, резких от­мен психотропных средств и т.д. Такие больные оказались крайне трудны в терапии вследствие неустойчивости состояния. Частые обострения приводят их к социальной дезадаптации, длительной потере трудоспособности, а нередко, и к преждевременной инвалидизации.

Эффективность профилактической терапии литием тесно связана с уровнем его концентрации в крови. Gelenberg AJ. c cоавт. (1989) показал, что эффект терапии значительно выше при использовании дозировок, обеспечивающих концентрацию лития в крови 0,8–1,0 ммоль/л, по сравнению с дозами, которым соответствовали концентрации 0,4–0,6 ммоль/л. При этом диапазон терапевтических и токсических доз лития крайне узок, и развитие токсических реакций возможно при использовании дозировок близких к терапевтическим. Все это определяет необходимость постоянного контроля концентрации препарата в крови, что при многолетней, часто пожизненной терапии, существенно затрудняет ее проведение.

Проблемой является также развитие феномена «автоматического существования» (Arnold O.H., 1974) и риск, так называемого «эффекта отдачи», то есть развития рецидива при отмене лития. Этот риск может быть уменьшен постепенным, желательно в течение нескольких месяцев, снижением дозы препарата вплоть до полной его отмены. Все это на протяжении последних десятилетий определяет непрерывный поиск новых средств, обладающих нормотимическим действием.

Вальпроат натрия был первым препаратом, который начал применяться как альтернатива литию. История его клинического использования в качестве нормотимика составляет более 30 лет. Его нормотимическое действие показано в многочисленных открытых исследованиях (Lambert P.A. , 1984; Мосолов С.Н., 1986; Calabrese J.R., Delucchi G.A., 1990; Мосолов С.Н., 1991; Guscott R., 1992; Sharma V. et al., 1993; Мосолов С.Н., 1994; Revicki D.A et al., 2005., Кузавкова М.В. с соавт., 2002; Мосолов С.Н. с соавт., 2009; Федотов Д.Д. с соавт., 2012 и др.).

Тем не менее, число исследований профилактического действия вальпроата, удовлетворяющих требованиям доказательной медицины, весьма ограничено, а его регистрация в качестве средства профилактики рецидивов БАР в некоторых странах, например, в Германии, основывалась на установленной в практике клинической эффективности препарата, а не на результатах плацебо-контролируемых исследований.

В рандомизированном двойном-слепом плацебо-контролируемом сравнительном исследовании профилактической эффективности вальпроата (дивальпроекс) и лития (Bowden C.L. et al., 2000) такие показатели, как время до развития маниакального эпизода, время до развития депрессивного эпизода, средние изменения по шкалам оценки выраженности мании и депрессии относительно исходного уровня, число случаев преждевременного выбывания из исследования в связи с развитием депрессии, пропорция больных с рецидивом депрессии, процент больных, получающих дополнительную терапию антидепрессантами, и время выживания в исследовании, демонстрировали преимущества вальпроата (Bowden C.L. et al., 2000; Gyulai L. et al., 2003). Кроме того, post-hoc анализ результатов этого исследования показал, что у 148 больных, лечившихся в открытой фазе вальпроатом, а затем рандомизированных в груп­пу вальпроата для профилактической терапии в слепом периоде, время до развития любого аффективного эпизода было большим, чем у больных рандомизиро­ванных в группу плацебо (McElroy S.L. et al., 2008).

Еще один дополнительный анализ результатов этого исследования был проведен Keck et al., (2005). Он показал, что у больных с концентрацией вальпро­ата в плазме крови в диапазоне 75-99.9 мг/л эффект терапии был статистически достоверно лучше, чем в группе плацебо по показателю преждевременного выбывания по любой причине и в связи с развитием мании и депрессии.

В одном двойном-слепом сравнительном иссле­довании, проведенном на небольшой выборке боль­ных, вальпроат оказался сравним с оланзапином по показателям частоты рецидивов мании и по средне­му времени до их развития (Tohen M. et al., 2003).

Еще одно длительное исследование свидетель­ствует о профилактическом эффекте вальпроата (Bowden C.L. et al., 2012). В нем больные с депрес­сивным эпизодом в рамках БАР-I или БАР-II получали купирующую терапию комбинацией вальпроата (дивальпроекс) и ламотриджина, а затем, в случае поло­жительного эффекта, рандомизировались в группы ламотриджин+плацебо или ламотриджин+вальпроат для профилактической терапии длительностью 8 ме­сяцев. Различий по первичному показателю оценки результатов (время до рецидива депрессии) уста­новлено не было, однако по некоторым вторичным показателям выявлялись преимущества добавления вальпроата к ламотриджину.

Доказательства профилактического эффекта вальпроата прослеживаются также и в исследова­ниях профилактического эффекта атипичных антипсихотиков арипипразола и зипрасидона. В иссле­довании арипипразола время до рецидива было большим в группе арипипразол+литий по сравнению с группой литий+плацебо, в то время как в подгруп­пах арипипразол+вальпроат и вальпроат+плацебо оно не различалось статистически (Marcus R. et al., 2010)      . Аналогичные результаты были получены и в исследовании зипрасидона (Bowden C.L. et al., 2010). Они свидетельствуют о сопоставимой эффективнос­ти терапии вальпроатом и комбинацией вальпроата с арипипразолом или с зипрасидоном по показателю времени до рецидива любого полюса.

Спектр нормотимического действия вальпроата аналогичен спектру лития: он в большей степени пре­дотвращает развитие маниакальных фаз по сравне­нию с депрессивными (Calabrese J.R. et al., 1990; Мо­солов С.Н.,1983, 1991; 1996; Мосолов С.Н. с соавт., 1994; Bowden C.L. et al., 2000; Кузавкова М.В., 2001; Федотов Д.Д. с соавт., 2012).

Еще одним препаратом, применяющимся для профилактики рецидивов БАР с 70-х годов прошло­го века, является карбамазепин. Несмотря на его широкое использование в практике на протяжении десятилетий, исследований его эффективности, предполагающих плацебо-контроль, рандомизацию и двойной-слепой дизайн, не проводилось.

В исследовании Greil W. et al., (Greil W. et al., 1997b; Greil W., Kleindienst N. 1999a); Greil W. and Kleindiens N. 1999b) проводилось открытое рандомизированное сравнение в параллельных группах карбамазепина и лития. Длительность наблюдения 144 пациентов с диагнозом БАР-I и БАР-II составляла 2.5 года. Никаких статистически достоверных различий между исследу­емыми группами по времени до госпитализации или по числу рецидивов обнаружено не было, независимо от типа БАР (Greil W. and Kleindienst N., 1999a; Greil W. and Kleindienst N., 1999b). Однако более детальный анализ с включением других показателей эффектив­ности, таких как частота рецидивирования, необхо­димость в дополнительной терапии, нежелательные явления, выявил значительные преимущества лития.

Единственное плацебо-контролируемое иссле­дование карбамазепина включало всего 22 пациента (12 в группе карбамазепина и 10 - плацебо). Эта ра­бота имела дизайн настоящего профилактического исследования. В него отбирались пациенты с диагно­зом БАР-I в эутимном периоде. Однако предшествую­щий прием карбамазепина или его предшествующая эффективность не были критериями исключения, что, наряду с малым объемом выборки, не позволяет од­нозначно интерпретировать результаты этого иссле­дования. Эффективность карбамазепина по первич­ному критерию оценки (число больных с отсутствием рецидивов или с сокращением их продолжительнос­ти при оценке за равные по длительности периоды на терапии и до ее начала) превосходила плацебо (60% и 22.2%, соответственно). Приблизительно такое же соотношение наблюдалось для рецидивов мании в сравнении с депрессией.

Рандомизированное двойное-слепое 2-летнее сравнительное с литием исследование (Hartong E.G. et al., 2003), включавшее 94 больных, показало неко­торые преимущества лития, однако не выявило ста­тистической значимости. Интересно, что рецидивы в группе лития наблюдались преимущественно в пер­вые три месяца терапии, а у пациентов в группе кар­бамазепина риск рецидива (приблизительно, 40% в год) сохранялся на всем протяжении исследования.

Результаты исследования N. Coxhead et al.(1992) продемонстрировали сопоставимую эффективность лития и карбамазепина, однако ряд методологичес­ких погрешностей не позволяет однозначно интер­претировать эти результаты.

Исследование R.M. Lusznat et al., (1988) было на­правлено на оценку антиманиакальной эффективнос­ти карбамазепина в сравнении с литием. Оно имело продолженную фазу профилактической терапии дли­тельностью 1 год в режиме ослепления для рейтеров. Статистических различий между группами установ­лено не было, однако, литий оказался несколько эф­фективнее при купировании мании, а карбамазепин превосходил его по профилактическому эффекту.

Исследования G.F Placidi et al., (1986) and S.E. Watkins et al., (1987) включали больных БАР, ши­зоаффективным и шизофрениформным психозом или пациентов с рекуррентной депрессией и БАР. Оба исследования не выявили зависимости эффек­тивности терапии от диагноза. Однако, в отношении сравнительной эффективности лития и карбамазепина эти исследования имеют противоречивые резуль­таты. Так, Watkins S.E. et al., (1987) обнаружил пре­имущества лития, а Placidi G.F. et al., (1986) не выявил значимых различий между препаратами.

В исследовании Denicoff K.D. et al., (1997) срав­нивались три варианта терапии - литий, карбамазепин и их комбинация. Исследование было открытым рандомизированным и включало 52 больных БАР-I. Период наблюдения составлял 1 год, после чего про­водилась смена терапии еще на 1 год, затем на 3-й год использовалась комбинация препаратов. В це­лом профилактический эффект монотерапии литием и карбамазепином оказался сопоставимым, а комби­нированная терапия была эффективнее монотерапии каждым из препаратов. Анализируя эффективность карбамазепина в специфических подгруппах боль­ных, в которых карбамазепин может быть особенно полезен, авторы выделяют больных с частичным эф­фектом лития или с быстроциклическим течением (Denicoff K.D. et al., 1997), пациентов с коморбидными органическими (неврологическими) заболевани­ями (Schneck C.D., 2002) и больных шизоаффектив­ным расстройством (Goncalves N. and Stoll K., 1985; Elphick M., 1985; Greil W. et al., 1997a).

Несмотря на отсутствие доказательных исследо­ваний, обобщение данных многочисленных откры­тых исследований показывает, что карбамазепин обладает очевидным нормотимическим действием (Takezaki H., Hanaoka H.,1971; Ballenger J.C., Post R.M. 1980; Okuma T.,1984., Uhde T.W. et al.,1984; Вовин РЯ. с соавт., 1984; Placidi et al., 1986; Watkins et al., 1987; Lusznat et al., 1988; Coxhead et al., 1992; Denicoff et al., 1997; Hartong et al., 2003; Мосолов С.Н., 1986, 1991.; Костюкова Е.Г. 1989, 1991; Кузавкова М.В., 2001; и др). По общей эффективности карбамазепин сопоставим с карбонатом лития и вальпроатом на­трия (Мосолов С.Н., 1986; Костюкова Е.Г., 1989, 1991; Мосолов С.Н., 1991; Кузавкова М.В. с соавт., 2002), и при длительном непрерывном его применении у 70% больных удается полностью или частично предотвратить повторные приступы. В то же время, он имеет отличающийся от вальпроата и лития спектр нормотимического действия, т.к. его влияние более полно проявляется в отношении редукции депрессий по сравнению с маниями.

Профилактическая эффективность ламотриджина была изучена в двух крупных слепых плацебо- и литий-контролируемых 18-месячных исследовани­ях (Bowden C.L. с соавт., 2001; Bowden C.L. с соавт, 2002).

В обоих исследованиях ламотриджин и литий статистически достоверно превосходили плацебо по времени до развития любого аффективного эпи­зода. При этом ламотриджин превосходил плацебо по времени до развития депрессии, но не мании или гипомании, в то время как литий имел преимущест­ва перед плацебо только при профилактике маний и гипоманий, но не депрессий. Объединенный анализ этих двух исследований (Goodwin G.M. et al., 2004) показал, что ламотриджин превосходил плацебо по всем показателям - время до терапевтического вмешательства в связи с развитием любого эпизо­да, мании (гипомании) и депрессии. Еще один объ­единенный анализ этих исследований был проведен Calabrese J.R. et al.(2006). Его целью было оценить эффективность препаратов на этапе именно про­филактической терапии, исключив влияние данных, касающихся периода поддерживающей терапии пос­ле купирования очередной фазы. Для этого в анализ были включены только те рецидивы, которые раз­вивались спустя 90 дней после купирования фазы. Этот анализ показал, что и литий, и ламотриджин превосходили плацебо по времени до терапевтичес­кого вмешательства в связи с развитием любого аф­фективного эпизода (мании/гипомании, депрессии и смешанных состояний).

Несмотря на положительные результаты плацебо-контролируемых исследований профилактической эффективности ламотриджина, их анализ с исполь­зованием современного статистического метода MOAT-BD (мультифакторный анализ эффективности терапии БАР (Singh V. et al., 2012) несколько снижает ценность этого препарата для клинического приме­нения. Этот анализ показал, что ламотриджин не эффективен при мании, нет различий в группах по вре­мени до наступления ремиссии после перенесенного депрессивного эпизода.

В то же время, три мета-анализа плацебо-контролируемых исследований ламотриджина, проведен­ные в последние годы, подтвердили его профилак­тическую эффективность при БАР (Smith L.A. et al., 2007; Beynon S. et al., 2009; Vieta E. et al., 2011).

Таким образом, большая часть исследований показываeт, что профилактическое действие ламотрид­жина проявляется в отношении фаз обоих полюсов, хотя в отношении депрессий оно более выражено, чем в отношении маний. В сравнении с литием ламотриджин обладает более выраженным эффектом по предотвращению развития депрессивных фаз. В отношении профилактики маниакальных фаз, напротив, литий проявляет более отчетливый эффект по сравнению с ламотриджином.

В отношении возможности использования дру­гих антиконвульсантов для профилактики рецидивов БАР, в литературе обнаружены лишь единичные и ме­тодологически слабые исследования или описания клинических случаев, касающиеся окскарбазепина, фенитоина, габапентина и топирамата. Однако эти данные на сегодняшний день не могут оцениваться как достаточные для рекомендации этих препаратов к клиническому применению.

Сравнительная эффективность лития и анти­конвульсантов при профилактической терапии БАР с оценкой уровня доказательности представлена в таблице 2.

Таблица 2. Сравнительная эффективность лития и антиконвульсантов при профилактической терапии БАР с оценкой уровня доказательности имеющихся данных

Показания                          к применению   Лекарственные препараты и другие методы терапии		Профилактическая (противорецидивная монотерапия)	Комментарии
Нормотимики (литий и антиконвульсанты)	Препараты лития	Ма, да*	Контроль в крови обязателен, *суицидоопасные случаи
	Вальпроаты	Ма, да	Контроль в крови желателен
	Карбамазепин	Мв, Дв	Контроль в крови желателен
	Ламотриджин	Ма, Да*	*при БАР-11: Да
	Окскарбазепин	Мг, Дг	Контроль в крови желателен
	Топирамат	м?*	*резистентные случаи

Примечания и обозначения:

1)  Степень доказательности:

а) мета-анализы, несколько двойных слепых рандомизированных клинических исследований с плацебо или активным контролем;

б) по крайней мере 1 двойное слепое плацебо контролируемое или сравнительное исследование;

в) по крайней мере 1 слепое контролируемое исследование или несколько открытых сравнительных рандомизированных исследований;

г) открытые исследования, описание серий клинических наблюдений, экспертные оценки.

2) М, м - маниакальные и маниакально-бредовые состояния Д, д - депрессивные состояния (биполярная депрессия)

С, с - смешанные аффективные состояния

3) Эффективность при лечении или предотвращении аффективных фаз:

М, Д, С - высокая

м, д, с - средняя или слабая ? - нет данных или они крайне противоречивы

Расширение арсенала нормотимических препа­ратов, обладающих различным спектром психотроп­ного действия, в современных условиях позволяет проводить более дифференцированную профилак­тическую терапию БАР. Поскольку четко верифици­рованных клинических или лабораторных предикто­ров эффективности той или иной нормотимической терапии не существует, врач при выборе препарата должен опираться на другие признаки. Выбор пре­парата осуществляется, прежде всего, с учетом осо­бенностей течения заболевания, а именно преобла­дающей полярности фаз: карбонат лития и вальпроат натрия являются препаратами первого выбора в слу­чаях, когда маниакальная симптоматика доминирует в течении заболевания, а карбамазепин и ламотрид­жин - при преобладающей депрессивной симпто­матике. При быстроциклическом течении приоритет остается за карбамазепином, вальпроатом и ламотриджином¹.

Кроме того, следует учитывать эффективность того или иного препарата в предшествующих обострениях или у родственников больного, наличие коморбидных расстройств (например, токсикоманической зависимости), признаки «органически не­полноценной почвы» и т.д. Другим немаловажным аспектом при выборе препарата для многолетней, практически пожизненной терапии, является соматоневрологический статус пациента и учет спектра побочных эффектов назначаемого средства.

Непрерывность терапии на протяжении длитель­ного времени и соблюдение режима приема назна­ченного препарата является непременным условием эффективности профилактики БАР В то же время, показано, что только половина больных БАР соблю­дает предписанный режим приема препаратов (Bates J.A. et al., 2010).

Среди клинических факторов, которые наибо­лее тесно связаны с некомплаентносттью у больных БАР, выделяют такие, как суицидальные тенденции, быстроциклическое течение, раннее начало забо­левания, злоупотребление алкоголем или коморбидные тревожные расстройства (Perlis R.H. et al., 2010). Другими факторами риска некомплаентности при БАР являются большое количество препаратов в схеме и неудовлетворенность пациента назна­ченной терапией (Bates J.A. et al., 2010) в связи в развитием побочных эффектов, прежде всего экс­трапирамидной симптоматики, седации, ухудшения когнитивный функций, прибавки веса и сексуальной дисфункции (Johnson F.R. et al., 2007). Кроме того, пациенты могут отказываться от терапии в силу не­критичности к своему состоянию, как это часто бы­вает при мании или гипомании. Многие пациенты де­лают попытку отменить профилактическую терапию в период стабильной ремиссии при отсутствии сим­птоматики, надеясь, что болезнь позади, или опаса­ясь «вреда здоровью», который, по их мнению, может
быть причинен препаратами или из-за стигмати­зации.

Проблема комплаентности несомненно требует особого внимания со стороны врача, особенно в пе­риод ремиссии при длительной профилактической терапии. При этом очень важно не только использо­вать те препараты, которые пациент хорошо перено­сит, но и пытаться сократить частоту приема лекарств в течение суток.

Огромную роль в повышении комплаентности при БАР имеют психообразовательные и психотерапев­тические программы, направленные на мотивацию больных к длительному приему лекарств (Laakso L.J., 2010)      .

БАР представляет собой широкий пласт насущ­ных и недостаточно изученных на сегодняшний день проблем современной психиатрии, требующих при­стального внимания исследователей различных спе­циальностей, практических врачей и широкого круга медицинской общественности. Только такое взаимо­действие может подкрепить существующие теории доказательной базой на пути к установлению истины и обеспечить разработку методов терапии и социаль­ной поддержки, позволяющих обеспечить сохране­ние качества жизни широкого круга одного из наибо­лее сохранных контингентов психически больных.

В настоящий обзор литературы не вошли такие важные на современном этапе аспекты профилак­тической терапии БАР, как анализ исследований эффективности атипичных антипсихотиков, анализ побочных эффектов препаратов и их антисуицидаль­ного действия, эффективность нормотимиков при быстроциклическом течении БАР, а также практичес­кие рекомендации к проведению терапии. Авторы предполагают осветить эти вопросы в серии после­дующих публикаций.

---

¹ Терапия больных с быстроциклическим течением тре­бует отдельного анализа, который не входил в задачи насто­ящего обзора литературы.

Литература

1.    Вовин Р.Я., Дигилов А.Г. Скорик А.И. Профилактическое лечение аффективных психозов финлепсином // Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.корсакова. - 1984. - № 8. - С. 1226-1230.
2.    Костюкова Е.Г. Сравнительные особенности профилактического действия карбамазепина и карбоната лития при аффективных и шизоаффективных психозах //Ж-л невропатоло­гии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1989. - Т. 88. - В. 12.
3.      Костюкова Е.Г., Раюшкин В.А., Ушаков Ю.В. Профилактика рецидивов аффективного и шизоаффективного психоза с помощью карбамазепина (мет. рек. Под научным руко­водством Пантелеевой Г.П.). - Москва. - 1991.
4.    Кузавкова М.В. Клинико-фармакокинетический прогноз эффективности нормотимиков при вторичной профилактике фазнопротекающих эндогенных психозов. /Дисс. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. - М. - 2001.
5.    Кузавкова М.В., Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Клинико-фармакокинетический прогноз эффективности антиконвульсантов нормотимиков и солей лития при вторичной профи­лактике шизоаффективного и аффективного психозов. /В сб. Новые достижения в тера­пии психических заболеваний под ред. С.Н. Мосолова. М. - 2002. - С. 356-372
6.    Мосолов С.Н. Применение солей лития в психиатрической практике. // Москва. - 1983. - 38 С.
7.    Мосолов С.Н. Обрыв континуального течения аффективных колебаний с помощью кар- бамазепина и вальпроата натрия у резистентных к лечению солями лития больных эн­догенными психозами //Психопатологические и патогенетические аспекты прогноза и терапии депрессий. - М. - 1986. - С. 75-80.
8.    Мосолов С.Н. Сравнительная эффективность профилактического применения карбоната лития, карбамазепина и вальпроата натрия при аффективных и шизоаффективных психо­зах // Журн. невропатол. и психиатр. им С.С. Корсакова. - 1991. - № 4. - С. 78-83.
9.    Мосолов С.Н. Хронобиологические аспекты нормотимического действия антиконвульсан­тов и солей лития (экспериментальное и клиническое полисомнографические исследова­ния). В кн. Антиконвульсаны в психиатрической и неврологической практике под ред. А.М. Вейн, С.Н., Мосолов, Медицинское информационное агенство. - 1994. - С. 129-252.
10.    Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии.// «Восток». - 1996. - 374 с.
11.    Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Клинические рекомендации по фармакопрофилактике биполярного расстройства. Проект. Часть 1. // Ж-л Современная терапия психиче­ских расстройств.- 2008. - №2.- С. 42-46. Цит. по электронной версии, сайт: http:// psypharma.ru
12.    Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Клинические рекомендации по фармакопрофилактике биполярного расстройства. Проект. Часть 2. // Ж-л Современная терапия психиче­ских расстройств. - 2008. - №3.- С. 44-58. цит. по электронной версии, сайт: http:// psypharma.ru
13.    Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Федотов д.д. Сравнительная эффективность и переноси­мость профилактической терапии и карбонатом лития и вальпроатом натрия у больных биполярным аффективным расстройством после купирования маниакального эпизода. // Ж-л Психическое здоровье. - 2009. - № 11. С. 32-39.
14.    Федотов д.д., Костюкова Е.Г, Падыженский М.Я., Мосолов С.Н. Профилактическое применение вальпроата натрия, ламотриджина и топирамата у больных с биполярным аффективным расстройством с частыми рецидивами. Биологические методы терапии психических расстройств. Доказательная медицина-клинической практике. /Под ред. Мосолова С.Н., Москва, 2012. - С. 586-623.
15.    Angst J. Course of affective disorders. In: van Praag H.M., Lader H.M., Rafaelson O.J., Sa- char E.J. (eds) //Handbook of Biological Psychiatry. Marcel Dekker, New York. - 1981. - P. 225-242.
16.     Angst F, Stassen H.H., Clayton P.J., Angst J. Mortality of patients with mood disorders: follow-up over 34-38 years. // J. Affect Disord. - 2002. - Vol. 68. - P. 167-181.
17.    ArnoldO.H. Beobachtungen zum "automatenhaften Dasein" unter Lithium-langzeit-Therapie- Arzneimittel Forsh. - 1974. - Bd. 34. S. 1125-1127.
18.    Baastrup P.C., Schou M. Lithium as a prophylactic agents. Its effect against recurrent depressions and manic-depressive psychosis. //Arch Gen Psychiatry, 1967. Vol. 16. - P. 162-172.
19.    Baastrup P.C., Poulsen J.C., Schou M., Thomsen K., Amdisen A. Prophylactic lithium: double blind discontinuation in manic-depressive and recurrent-depressive disorders. //Lancet . - 1970. - №2. - P 326-330.
20.    Baldessarini R.J., Tondo L., Hennen J. Effects of lithium treatment and its discontinuation on suicidal behavior in bipolar manic-depressive disorders. //J Clin Psychiatry. - 1999. - Vol. 60. - P. 77-84.
21.    Ballenger J.C., Post R.M. Carbamazepine in manic-depressive illness: A new treatment // Am. J. Psychiatry. - 1980. - Vol. 137. - P. 782-790.
22.    Bates J.A., Whitehead R., Bolge S.C., Kim E. Correlates of medication adherence among patients with bipolar disorder: Results of the Bipolar Evaluation of Satisfaction and Tolerability (BEST) Study. A nationwide cross-sectional survey. //Primary Companion to the Journal of Clinical Psychiatry. - 2010. - Vol.12 (5), e1- e8.
23.    Beynon S., Soares-Weiser K., Woolacott N., Duffy S., Geddes J.R. Pharmacological interven­tions for the prevention of relapse in bipolar disorder: a systematic review of controlled trials. //J Psychopharmacol, 2009. - Vol. 23. - P.574-591.
24.    Bowden C.L. Key treatment studies of lithium in manic-depressive illness: efficacy and side effects. // J. Clin. Psychiatry. - 1998. - V.59, Suppl 6. - P.13-19, discussion 20.
25.    Bowden C.L., Calabrese J.R., McElroySL, Gyulai L., Wassef A., Petty F., Pope H.G., Chou J.C., Keck P.E., Rhodes L.J., Swann A.C., Hirschfeld R.M., Wozniak P.J. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Di­valproex Maintenance Study Group. //Arch Gen Psychiatry, 2000. - Vol. 57. - P. 481-489.
26.    Bowden C.L., Calabrese J.R., Sachs G., et al. A randomized, placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. /In: Scientific Abstracts of the 40th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology; December 9-13. - 2001; Waikoloa, HI. - P. 238.
27.    Bowden C.L., Ghaemi N., Gyulai L., et al. Lamotrigine delays mood episodes in recently de­pressed bipolar I patients. /In: New Research Abstracts of the 155th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 18-23. - 2002; Philadelphia, PA. - P. 81.
28.    Bowden C.L., Calabrese J.R., Sachs G., Yatham L.N., Asghar S.A., Hompland M., Montgomery P., Earl N., Smoot T.M., DeVeaugh-Geiss J. A placebo-controlled 18-month trial of lam- otrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. //Arch Gen Psychiatry, 2003 Vol. 60. - P. 392-400.
29.    Bowden C.L., Vieta E., Ice K.S., Schwartz J.H., Wang P.P., Versavel M. Ziprasidone plus a mood stabilizer in subjects with bipolar I disorder: a 6-month, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. //J Clin Psychiatry, 2010. - Vol. 71. - P. 130-137.
30.    Bowden C.L., Singh V., Weisler R., Thompson P., Chang X., Quinones M., Mintz J. Lamotrigine vs. lamotrigine plus divalproex in randomized, placebo-controlled maintenance treatment for bipolar depression. //Acta Psychiatr Scand. 2012. Nov. - № 126(5), - P. 342-50.
31.    Calabrese J.R., Deluccni G.A. Spectrum of efficacy of valproate in 55 patients with rapid­cycling bipolar disorder // Am. J. Psychiat. - 1990. - Vol. 147. - P. 431-434.
32.     Calabrese J., Bowden C.L., Sachs G., Yatham L.N., Behnke K., Mehtonen O.-P., Montgomery P., Ascher J., Paska W., Ear! N.L., DeVeaugh-Geiss J., for the Lamictal 605 Study group (2003) A Placebo-Controlled 18-Month Trial of Lamotrigine and Lithium Maintenance Treat­ment in Recently Depressed Patients with Bipolar I Disorder. // J. Clin Psychiatry, Vol. 64.    - P. 1024.
33.     Calabrese J.R., Goldberg J.F., Ketter T.A., Suppes T., Frye M., White R., Veaugh-Geiss A., Thompson T.R. Recurrence in bipolar I disorder: a post hoc analysis excluding relapses in two double-blind maintenance studies. //Biol Psychiatry. - 2006. - Vol. 59. - P. 1061­-1064.
34.    Coppen A., Nogruern R., Bailey J., et al. Prophylactic lithium in affective disorders: Controlled trial. Lancet. - 1971. - Vol. 2. - P.275-279.
35.    Coxhead N., Silverstone T., Cookson J. Carbamazepine versus lithium in the prophylaxis of bipolar affective disorder. //Acta Psychiatr Scand. - 1992. - Vol. 85. - P.114-118.
36.     Cundall R.L., Brooks P.W. and Murray L.G. A controlled evaluation of lithium prophylaxis in affective disorders. //Psychol Med. - 1972. - Vol. 2. - P.308-311.
37.    Denicoff K.D., Smith-Jackson E.E., Disney E.R., Ali S.O., Leverich G.S., Post R.M. Comparative prophylactic efficacy of lithium, carbamazepine, and the combination in bipolar disorder. //J. Clin Psychiatry, 1997b. - Vol. 58, P. 470-478
38.     Dickerson F.B., Boronow J.J., Stallings C.R., Origoni A.E., Cole S., Yolken R.H. Association between cognitive functioning and employment status of persons with bipolar disorder. // Psychiatr Serv. - 2004. - Vol. 55. - P. 54-58.
39.    Dunner D.L., Fleiss J.L. and Fieve R.R. Lithium carbonate prophylaxis failure. //Br. J. Psy- chiatr. - 1976. - Vol. 129. - P. 40-44.
40.    Elphick M. An open clinical trial of carbamazepine in treatment-resistant bipolar and schizo­affective psychotics. //Br. J. Psychiatry, 1985. - Vol. 147. - P. 198-200.
41.    Fieve R.R., Kumbaraci R. and Dunner D.L. Lithium prophylaxis of depression in bipolar I, bipolar II, and unipolar patients. //Am. J. Psychiatr. - 1976. - Vol. 133(8). - P. 925-929.
42.     Franchini L., Zanardi R., Smeraldi E., Gasperini M. Early onset of lithium prophylaxis as a predictor of good long-term outcome. //Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci . - 1999. - Vol. 249. - P. 227-230.
43.    Garcia-Lopez A., Ezquiaga E., Nieves P., Rodriguez-Salvanes F. Factores predictores de re- spuesta al litio en pacientes bipolares en seguimiento a largo plazo. //Actas Esp Psiquiatr. - 2001. - Vol. 29. - P.327-332.
44.     Geddes J.R., Goodwin G.M., Rendell J., Azorin J.M., Cipriani A., Ostacher M.J., Morriss R., Alder N., Juszczak E. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. // Lan­cet. - 2010. - V. 375.- P 385-395.
45.    Gelenberg A.J., Kane J.M., Keller M.B. Comparison of standard and low serum levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorders. //N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 321. - P. 1489-1493
46.    Gitlin M. Lithium and the kidney: an updated review. // Drug Saf . -1999. - 20. P. 231­-243.
47.     Goldberg J.F., Bowden C.L., Calabrese J.R., Ketter T.A., Dann R.S., Frye M.A., Suppes T., Post R.M. Six-month prospective life charting of mood symptoms with lamotrigine monotherapy versus placebo in rapid cycling bipolar disorder. //Biol Psychiatry. - 2008. - № 63.- P.125­-130.
48.    Goncalves N., Stoll K.-D. Carbamazepin bei manischen Syndromen. Eine kontrollierte Doppel- blind-Studie. Nervenarzt. - 1985. - Vol. 56. - P. 43-47.
49.    Goodwin G.M. Recurrence of mania after lithium withdrawal. Implications for the use of lithium in the treatment of bipolar affective disorder // Br. J. Psychiatry. - 1994. - Vol. 164. - P. 149-152.
50.    Goodwin F.K. Rationale for long-term treatment of bipolar disorder and evidence for long-term lithium treatment. //J. Clin Psychiatry. - 2002. - Vol. 63, Suppl 10. - P. 5-12.
51.    Goodwin G.M., Bowden C.L., Calabrese J.R., Grunze H., Kasper S., White R., Greene P., Lead- better R. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. //J. Clin Psychiatry. - 2004. - Vol. 65. - P. 432-441.
52.    Greil W., Ludwig-Mayerhofer W., Erazo N., Engel R.R., Czernik A., Giedke H., Muller- Oerlinghausen B., Osterheider M., Rudolf G.A., Sauer H., Tegeler J., Wetterling T. Lithium vs carbamazepine in the maintenance treatment of schizoaffective disorder: a randomised study. //Eur Arch Psychiatry. Clin Neurosci. - 1997a. - Vol.247. - P.42-50.
53.    Greil W., Ludwig-Mayerhofer W., Erazo N., Schomidt C., Schmidt S., Engel R.R., Czernik A., Giedke H., MullemOerlinghausen B., Osterheider M., Rudolf G.A., Sauer H., Tegeler J., Wetterling T. Lithium versus carbamazepine in the maintenance treatment of bipolar disorders - a randomised study. //J Affect Disord. - 1997b. - Vol. 43. - P. 151-161.
54.    Greil W., Kleindienst N. Lithium versus carbamazepine in the maintenance treatment of bi­polar II disorder and bipolar disorder not otherwise specified. //Int Clin Psychopharmacol. - 1999a. - Vol. 14. - P. 283-285.
55.    Greil W., Kleindienst N. The comparative prophylactic efficacy of lithium and carbamazepine in patients with bipolar I disorder. // Int Clin Psychopharmacol. - 1999b. - Vol. 14. - P. 277­-281.
56.    Grof P. Some practical aspects of lithium treatment: blood levels, dosage prediction, and slow- release preparations. //Arch Gen Psychiatry. - 1979. - Vol.36. - P.891-893.
57.    Guscott R. Clinical experience with valproic acid in 22 patients with refractory bipolar mood disorder. //Can. J. Psychiatry. - 1992. - Vol. 37(8). - P. 590
58.    Gyulai L., Bowden C.L., McElroy SL, Calabrese J.R., Petty F., Swann A.C., Chou J.C., Wassef A., Risch C.S., Hirschfeld R.M., Nemeroff C.B., Keck P.E., Jr., Evans D.L., Wozniak P.J. Main­tenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. //Neuropsychophar- macology. - 2003. - Vol. 28. - P. 1374-1382.
59.    Hakkaart-van Roijen L, Hoeijenbos M.B., Regeer E.J., ten Have M., Nolen W.A., Veraart C.P., Rutten F.F. The societal costs and quality of life of patients suffering from bipolar disorder in the Netherlands. //Acta Psychiatr Scand. - 2004. - Vol. 110. - P. 383-392.
60.    Hartong E.G., Moleman P., Hoogduin CA., Broekman T.G., Nolen W.A. Prophylactic efficacy of lithium versus carbamazepine in treatment-naive bipolar patients. //J Clin Psychiatry. - 2003. - Vol.64. - P.144-151.
61.    Johnson F.R., Ozdemir S., Manjunath R., Hauber A.B., Burch S., Thompson T.R. Factors that affect adherence to bipolar disorder treatments: A stated-preference approach. - 2007, Medical Care. - Vol. 45(6). - P. 545-552.
62.    Keck P.E., Bowden C.L., Meinhold J.M., Gyulai L., Prihoda T.J., Baker JD., Wozniak PJ. Re­lationship between serum valproate and lithium levels and efficacy and tolerability in bipolar maintenance therapy. //Int J Psychiaty Clin Practice. - 2005. - Vol. 9. - P. 271-277.
63.    Kessing L.V. Recurrence in affective disorders. //British J. Psychiatry. - 1998a. - Vol. 172. - P. 23-28.
64.    Kessing L.V. Cognitive impairment in the euthymic phase of affective disorder. //Psychol Med. - 1998b. - Vol.28. - P.1027-1038.
65.    Kraepelin E. Manisch-depressives Irresein und Paranoia. - 1921.
66.    Laakso L.J. Motivational Interviewing: addressing ambivalence to improve medication adher­ence in patients with bipolar disorder.//Issues in Mental Health Nursing.- 2012.- Vol 33.- N 1.- P. 8-14,).
67.    Lambert P.A. Acute and prophylactic therapies of patients with affective disorders using valpromide (dipropylacetamide). /Emrich H.M., Okuma T., Muller A.A.-eds.-Anticonvulsants and Affective Disorders Amsterdam: Elsevier Science Puplishers. - 1984. - P.33-44.
68.    Lebowitz B.K., Shear P.K., Steed M.A., Strakowski S.M. Verbal fluency in mania: relationship to number of manic episodes. //Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol. - 2001. - Vol. 14. - P. 177-182.
69.    Licht R.W., Vestergaard P., Brodersen A. Long-term outcome of patients with bipolar disor­der commenced on lithium prophylaxis during hospitalization: a complete 15-year register- based follow-up. //Bipolar Disord. - 2008. - Vol. 10. - P. 79-86.
70.    Licht R.W., Vestergaard P., Kessing L.V., Larsen J.K., Thomsen P.H. Psychopharmacological treatment with lithium and antiepileptic drugs: suggested guidelines from the Danish Psychi­atric Association and the Child and Adolescent Psychiatric Association in Denmark. //Acta Psychiatr Scand. - 2003, Suppl 1. - P. 22.
71.    Lusznat R.M., Murphy D.P., Nunn CM. Carbamazepine vs lithium in the treatment and pro­phylaxis of mania. //Br. J. Psychiatry. - 1988. - Vol.153. - P.198-204.
72.     Lopez-Jaramillo C, Lopera-Vasquez J., Gallo A., Ospina-Duque J., Bell V., Torrent C., Mar- tinez-Aran A., Vieta E. Effects of recurrence on the cognitive performance of patients with bipolar I disorder: implications for relapse prevention and treatment adherence. //Bipolar Disord. - 2010. - Vol. 12. - P. 557-567.
73.    Maj M., Pirozzi R., Magliano L., Bartoll L. Long-term outcome of lithium prophylaxis in bipolar disorder: a 5-year prospective study of 402 patients at a lithium clinic. //Am. J. Psychiatry. - 1998. - Vol. 155. - P. 30-35.
74.    Maj M. The impact of lithium prophylaxis on the course of bipolar disorder: a review of the research evidence. Bipolar Disord 2:93-101. 2000.
75.    Marcus R., Khan A., Rollin L., Morris B., Timko K., Carson W., Sanchez R. Efficacy of aripip- razole adjunctive to lithium or valproate in the long-term treatment of patients with bipolar I disorder with an inadequate response to lithium or valproate monotherapy: a multicenter, double-blind, randomized study. //Bipolar Disord. - 2011. - Vol. 13. - P. 133-144.
76.     McElroy S.L., Bowden C.L., Collins M.A., Wozniak P.J., Keck P.E., Jr., Calabrese J.R. Relation­ship of open acute mania treatment to blinded maintenance outcome in bipolar I disorder. // J. Affect Disord. - 2008. - Vol.107. - P.127-133.
77.     Nolen W.A., Kupka R.W., Schulte P.F.J., Knoppert-van der Klein E.A.M., Honig A., Reichart C.G., Goossens P.J.J., Daemen P., Ravelli D.P. Richtlijn bipolaire stoornissen. 2 ed. De Tijd- strom uitgerverij BV, Utrecht. - 2008.
78.     Okuma T., Inanaga K., Otsuki S., Sarai K., Takahashi R., Hazama H., Mori A., Watanabe S. A preliminary double-blind study on the efficacy of carbamazepine in prophylaxis of manic- depressive illness. // Psychopharmacology (Berl).- 1981. - Vol. 73. P. 95-96.
79.    Okuma T. Therapeutic and prophylactic efficasy of carbamazepine in manic depressive psy- chisis. In: Anticonvulsants in Affective Disorders, Emrich H.M., Okuma T., Muller A.A. (eds). //Elsevier Science Publishers, Amsterdam. - 1984.
80.    Perlis R.H., Ostacher M.J., Milkowittz D.J., Hay A., Nierenberg A.A., Thase M.E., Sach G.S. Clini­cal features associated with poor pharmacologic adherence in bipolar disorder: Results from STEP-BD study. //Journal of Clinical Psychiatry. - 2010. - Vol. 71(3). - P. 296-303.
81.    Placidi G.F., Lenzi A., Lazzerini F., Cassano G.B., Akiskal H.S. The comparative efficacy and safety of carbamazepine versus lithium: a randomized, double-blind 3-year trial in 83 pa­tients. //J. Clin Psychiatry. - 1986. - Vol. 47. - P. 490-494.
82.    Post R.M., Leverich G.S., Kupka R.W., Keck P.E., Jr., McElroy S.L., Altshuler L.L., Frye M.A., Luckenbaugh D.A., Rowe M., Grunze H., Suppes T., Nolen W.A. Early-onset bipolar disorder and treatment delay are risk factors for poor outcome in adulthood. //J. Clin Psychiatry. - 2010. - Vol. 71. - P. 864-872.
83.    Prien R.F., Caffey EM., Jr., Klett CJ. Prophylactic efficacy of lithium carbonate in manic-de­pressive illness. Report of the Veterans Administration and National Institute of Mental Health collaborative study group. //Arch Gen Psychiatry. - 1973a. - Vol. 28. - P. 337-341.
84.      Prien R.F., Klett C.J., Caffey E.M. Lithium carbonate and imipramine in the prevention of affective episodes //Arch. Gen. Psychiatry. - 1973. - Vol. 29. - P. 420-425.
85.    Prien R.F., Kupfer D.J., Manskey P.A. et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders: Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium carbonate, imipramine and lithium carbonate - imipramine carbonate combination //Arch. Gen. Psychiatry. - 1984. - Vol. 41. - P. 1096-1104.
86.     Roy-Byrne P.P., Post R.M., Uhde T.W., Porcu T., Davis D. The longitudinal course of recur­rent affective illness: life chart data from research patients at the NIMH. //Acta Psychiatr Scand. - 1985, Suppl 317. - P. 1-34.
87.    Revicki D.A., Hirschfeld R.M.A., Ahearn E.P. et al. Effectiveness and medical costs of dival­proex versus lithium in the treatment of bipolar disorder: results of a naturalistic clinical trial. //J. Affect Disord. - 2005. - Vol. 86. - P. 183-193.
88.    Runge C., Grunze H. Jahrliche Krankheitskosten bipolarer Storungen in Deutschland. Ner- venarzt. - 2004. - Vol. 75. - P. 896-903.
89.    Sachs G.S., Printz D.J., Kahn D.A., Carpenter D., Docherty J.P. The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder. - 2000, Postgrad Med Spec Report. - P. 1-104.
90.    Secunda S.K., Katz M.M., Swann A. et al. Mania: diagnosis, state measurement and prediction of treatment response // J. Affect. Disord. - 1985. - Vol. 8. - P. 113-121.
91.    Schneck C.D. Bipolar Disorder in Neurologic Illness. //Curr Treat Options Neurol. - 2002. - Vol. 4. - P. 477-486.
92.    Sharma V. Persad E., Mazmanian D. et al. Treatment of cycling bipolar disorder with com­bination therapy of valproate and lithium //Can. J. Psychiatry. - 1993. - Vol. 38, N 2. - P. 137-139.
93.    Singh V., Mintz J., Tohen M. Novel strategies to improve generalizability of maintenance trial results in Bipolar Disorder (BD). //Bipolar Disord. - 2012, Vol.14, Suppl 1. - P.13-14.
94.    Smith LA., Cornelius V., Warnock A., Bell A., Young A.H. Effectiveness of mood stabilizers and antipsychotics in the maintenance phase of bipolar disorder: a systematic review of randomized controlled trials. //Bipolar Disord. - 2007. - Vol. 9. - P. 394-412.
95.    Solomon D.A. Keitner G.I., Miller I.W. et al. Course of illness and maintenance treatments for patients with bipolar disorder. //J. Clin Psychiatry. - 1995. -Vol. 6. - P. 5-13.
96.    Suppes T. Baldessarini R.J., Faedda G.L. et al. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. //Arch Gen Psychiatry. - 1991. - Vol. 48. - P. 1082-1088.
97.    Takezaki H., Hanaoka H. The use of carbamazepine (Tegretol) in the control of manic- depressive states //Clin. Psyhiat. - 1971. - Vol. 13, N 2. - P. 173-183.
98.    The World Health Organisation(2002) The World Health Report 2001, Mental Health: New understanding, new hope. Chapter 2: Burden of mental and behavioural disorder. Electronic Citation http://www.who.int/whr/2001/main/en/pdf/GGTSPU-1368-326547-DAT/ chapter2.en.pdf .
99.    Tohen M., Ketter T.A., Zarate C.A. et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the treat­ment of acute mania and maintenance of remission: a 47-week study //Am. J. Psychia­try. - 2003. - Vol. 160. - P. 1263-1271.
100.    Tohen M., Greil W., Calabrese J.R., Sachs G.S., Yatham L.N., Oerlinghausen B.M., Koukopoulos A., Cassano G.B., Grunze H., Licht R.W., Dell'Osso L., Evans A.R., Risser R., Baker R.W., Crane H., Dossenbach M.R., Bowden C.L. Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder: a 12-month, randomized, double-blind, controlled clinical trial.// Am. J. Psychiatry . - 2005. - Vol. 162. - P. 1281-1290.
101.    Uhde T.W., Post R.M., Ballenger J.C. et al. Carbamazepine in the treatment of neuropsychiat­ric disorders. In: Anticonvulsants in Affective Disorders, Emrich H.M., Okuma T., Muller A.A. (eds). Elsevier Science Publishes, Amsterdam. - 1984.
102.    Vieta E., Grunze H. Bipolar disorder—a focus on depression. //N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364. - P. 1581.
103.    Watkins S.E., Callender K., Thomas D.R., Tidmarsh S.F., Shaw D.M. The effect of carbam­azepine and lithium on remission from affective illness. //Br. J. Psychiatry. - 1987. - Vol. 150. - P. 180-182.
104.    Weisler R.H., Nolen WA., Neijber A., Hellqvist A., Paulsson B. Continuation of quetiapine versus switching to placebo or lithium for maintenance treatment of bipolar I disorder (trial 144: a ran­domized controlled study). //J Clin Psychiatry. - 2011.
105.    Wingo A.P., Harvey PD., Baldessarini R.J. Neurocognitive impairment in bipolar disorder pa­tients: functional implications. //Bipolar Disord. - 2009. - Vol. 11. - P. 113-125.
106.    Young A.H., Rigney U., Shaw S., Emmas C., Thompson J.M. Annual cost of managing bipolar dis­order to the UK healthcare system. //J Affect Disord. - 2011. - Vol. 133. - P. 450-456.
107.    Zis A.P., Grof P., Webster M., Goodwin F.K. Prediction of relapse in recurrent affective disorder. //Psychopharmacol Bul. - 1980. - Vol. 16. - P. 47-49.