Взаимодействие лекарственных средств при антипсихотической терапии шизофрении: правильные и рискованные сочетания лекарственных средств

Проблема полипрагмазии при терапии шизофре­нии является одной из наиболее актуальных. До 50% больных шизофренией получают 2 или более препа­ратов [1]. Комбинируя препараты, врачи стремятся повысить эффективность в отношении продуктивной симптоматики, воздействовать на более широкий круг болезненных проявлений (воздействие на нега­тивные, аффективные, когнитивные расстройства, проявления психомоторного возбуждения), компен­сировать нежелательные эффекты, охватить коморбидные состояния. Кроме того, сочетание нескольких психотропных средств сопутствует периодам смены одного препарата на другой при их кросститровании.

Помимо того что полипрагмазия ассоциируется с повышением стоимости лечения, затруднением анализа терапевтических изменений, снижением приверженности пациентов проводимому лечению, суть проблемы заключается в том, что при этом мо­гут наблюдаться взаимодействия лекарственных средств, без учета которых может повышаться веро­ятность возникновения неблагоприятных, в том чис­ле потенциально опасных для жизни, эффектов [2, 3]. Как следствие происходит снижение качества жизни, возрастает риск возникновения коморбидных рас­стройств, наблюдается сокращение продолжитель­ности жизни, достигающее по некоторым расчетам 10-20 лет [4, 5].

Лекарственные взаимодействия могут происхо­дить на фармакокинетическом (когда одно вещес­тво влияет на концентрацию другого вследствие изменения процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения последнего) и на фарма­кодинамическом уровне (взаимное усиление или ос­лабление действия за счет воздействия на одни и те же рецепторы или суммации сонаправленных или разнонаправленных клинических, в том числе побоч­ных, эффектов). Здесь приведен краткий обзор обоих типов взаимодействий при применении антипсихотиков и других часто использующихся в клинической практике при лечении шизофрении препаратов с упором на потенциально опасные для жизни эффекты.

Среди фармакокинетических взаимодействий при применении антипсихотических средств наиболь­шее значение имеют метаболические, возникающие в результате конкуренции двух субстратов за один фермент либо в результате того, что один из препаратов усиливает (индуктор) или угнетает (ингибитор) активность энзима, субстратом которого является другой препарат, что приводит к ускорению или за­медлению метаболизма последнего и снижению или повышению его системного действия, соответственно. Большая часть антипсихотиков экстенсивно метаболизируются в печени различными изоферментами системы печеночных цитохромов (CYP 1A2, 2D6, 3A4 и 3A3) или инактивируются путем конъюгации с глюкуроновой кислотой [3, 6-11]. В табл. 1 приведены данные о метаболизме антипсихотиков и других на­иболее часто используемых при лечении шизофре­нии препаратов с ранжированием значимости мета­болического пути, где пропуск означает, что препарат не метаболизируется данным энзимом, +, ++ или +++ указывают на удельный вес данного метаболи­ческого субстрата. Стрелки Ф и Т указывают на то, что препарат является не только субстратом, но и инги­битором или индуктором фермента, соответственно. Количество стрелок указывают на потенциал - усили­вать или угнетать работу фермента.

В табл. 2 приведены данные о распространен­ных побочных эффектах антипсихотиков. В целом для препаратов первого поколения по сравнению с атипичными более характерны экстрапирамидные симптомы (ЭПС) и поздняя дискинезия, более выра­женные у нейролептиков с выраженным антипсихоти­ческим действием («больших нейролептиков») [12]. У атипичных антипсихотиков выше риск кардиоме­таболических нежелательных эффектов (повышение веса ^ гипергликемия, дислипидемия ^ сахарный диабет ^ поражение сердечно-сосудистой системы) [9]. Среди препаратов первого поколения выражен­ность данных эффектов повышается по мере сниже­ния выраженности антипсихотической активности [12]. Другими значимыми побочными эффектами являются гиперпролактинемия, нарушения проводи­мости сердечной мышцы и ритма сердца, гипотензия, снижение порога судорожной готовности, сопровож­дающееся риском судорожных припадков, чрезмер­ное седативное действие, риск падения, нарушение когнитивного функционирования, констипация и аг­ранулоцитоз, выраженные в разной степени у разных представителей препаратов класса антипсихотиков [12, 13]. При назначении любого антипсихотика име­ется риск развития злокачественного нейролепти­ческого синдрома, хотя его возникновение наиболее характерно для препаратов первого поколения.

Таблица 2. Побочные эффекты антипсихотических средств

Таблица 2 (продолжение). Побочные эффекты антипсихотических средств

Принимая во внимание информацию, приведенную в обеих таблицах, с определенной долей уверенности можно сделать вывод о безопасности той или иной ком­бинации при лечении больных шизофренией. К приме­ру, комбинируя тиоридазин и трициклические анти­депрессанты - препараты, ингибирующие активность цитохрома CYP2D6, - можно ожидать существенного увеличения концентрации обоих средств с взаимным повышением вероятности возникновения побочных и токсических эффектов. Сходная ситуация возникает при сочетании клозапина и флувоксамина, когда флувоксамин, угнетающий активность цитохрома CYP1A2, может привести к усилению нежелательных кардиоме­таболических эффектов клозапина. По возможности следует избегать комбинации двух антипсихотиков, которые могут взаимодействовать не только на фар­макокинетическом, но и на фармакодинамическом уровне, потенцируя нежелательные влияния друг друга [9]. Так, при одновременном назначении оланзапина и сульпирида, хоть и не наблюдается конкуренции этих препаратов за ферментативные системы, существенно возрастает риск сахарного диабета. Тем не менее име­ются данные, что совместное применение арипиразола и других антипсихотиков за счет парциального агонизма первого в отношении дофаминовых D2-рецепторов может отмечаться коррекция ЭПС, влияния на вес и ги­перпролактинемии, вызванных вторым препаратом.

Отдельного внимания заслуживают фармакокинети­ческие взаимодействия антипсихотиков с индукторами ферментов (барбитурат-содержащие препараты, карбамазепин, фенитоин, никотин). Поскольку индукция ферментов - процесс, занимающий длительное время то при присоединении к антипсихотической терапии, например, карбамазепина, примерно через 2 недели следует увеличить дозы первого. В случае, если антипсихотик назначается на фоне длительного назначения карбамазепина, то следует изначально рассматривать более высокую дозу. Если же после совместного при­менения эффективных доз нейролептика и карбама­зепина последний отменяется, то доза антипсихотика должна быть в течение 1-2 недель снижена, поскольку в противной ситуации можно ожидать вплоть до пяти­кратного увеличения его системного действия с рез­ким повышением вероятности возникновения любых возможных побочных эффектов, в том числе злокачес­твенного нейролептического синдрома.

Следует отметить, что лишь 3 антипсихотика - палиперидон, амисульприд и сульпирид - не метаболизируются печеночными ферментами, и их элиминация осуществляется путем почечной экскре­цией. Соответственно, их применение в комбиниро­ванной терапии с другими препаратами безопасно с позиций фармакокинетических взаимодействий через систему ферментов CYP, что делает тера­пию более предсказуемой. Однако это не снимает вероятности их взаимодействия с другими лекарс­твенными средствами на фармакодинамическом уровне.

Соблюдение данных принципов и своевременная коррекция дозировок может помочь оптимизировать терапию, избежать серьезных ошибок при лечении и повысить качество жизни больных шизофренией.

Список литературы

1. Goodwin G. M., Anderson I., Arango C. et al. ECNP consensus meeting. Bipolar depression. Nice, March 2007 // Eur Neuropsychopharmacol. - 2008. - Vol. 18, (7.1 - P. 535-49.
2. Miller A. L., Craig C. S. Combination antipsychotics: pros, cons, and questions // Schizophr Bull. - 2002. - Vol. 28, (1.1 - P. 105-9.
3. Guo J. J., Wu J., Kelton C. M., Jing Y., Fan H., Keck P. E., Patel N. C. Exposure to potentially dangerous drug-drug interactions involving antipsychotics // Psychiatr Serv. - 2012. - Vol. 63, (11.1 - P. 1080-8.
4. Langle G., Steinert T., Weiser P. et al. Effects of polypharmacy on outcome in patients with schizophrenia in routine psychiatric treatment // Acta Psychiatr Scand. - 2012. - Vol. 125, (5.1 - P. 372-81.
5. Laursen T. M., Munk-Olsen T., Vestergaard M. Life expectancy and cardiovascular mortality in persons with schizophrenia // Curr Opin Psychiatry. - 2012. - Vol. 25, (2.1 - P. 83-8.
6. Fleeman N., Dundar Y., Dickson R. et al. Cytochrome P450 testing for prescribing antipsychotics in adults with schizophrenia: systematic review and meta-analyses // Pharmacogenomics J. - 2011. - Vol. 11, (1.1 - P. 1-14.
7. Goodwin G., Fleischhacker W., Arango C. et al. Advantages and disadvantages of combination treatment with antipsychotics ECNP Consensus Meeting, March 2008, Nice // Eur Neuropsychopharmacol. - 2009. - Vol. 19, (7.1 - P. 520-32.)
8. Kudo S., Ishizaki T. Pharmacokinetics of haloperidol: an update // Clin Pharmacokinet. -1999. - Vol. 37, (6.1 - P. 435-56.
9. Spina E., de Leon J. Metabolic drug interactions with newer antipsychotics: a comparative review // Basic Clin Pharmacol Toxicol. - 2007. - Vol. 100, (1.1 - P. 4-22.)
10. Urichuk L., Prior T. I., Dursun S. et al. Metabolism of atypical antipsychotics: involvement of cytochrome p450 enzymes and relevance for drug-drug interactions // Curr Drug Metab. - 2008. - Vol. 9, (5.1 - P. 410-8.
11. Wen B., Zhou M. Metabolic activation of the phenothiazine antipsychotics chlorpromazine and thioridazine to electrophilic iminoquinone species in human liver microsomes and recombinant P450s // Chem Biol Interact. - 2009. - Vol. 181, (2.1 - P. 220-6.)
12. Arana G. W. An overview of side effects caused by typical antipsychotics // J Clin Psychiatry. - 2000. - Vol. 61 Suppl 8.1 - P. 5-11; discussion 12-3.)
13. Correll C. U. Acute and long-term adverse effects of antipsychotics // CNS Spectr. - 2007. - Vol. 12, (12 Suppl 21.1 - P. 10-4.)

Drug-drug intetactions during antipsychotic treatment of schizophrenia: safe and dangerous combinations of drugs

Syunyakov T.

Zakusov Institute of Pharmacology RAMS, Moscow, Russia

SUMMARY: Using several psychotropic agents together without considering drug-drug interaction may lead to decrease of quality of life and increase risk of unwanted adverse events in patients with schizophrenia. In this brief review of medicines most commonly used in schizophrenia the main mechanisms of drug-drug interactions are discussed and accounting principles of most prominent interactions are provided.

KEY WORDS: Schizophrenia, drug-drug interactions, pharmacodynamics, pharmacokinetics, antipsychotics.